Leucemia mieloblástica aguda (LMA)
Informe de Posicionamiento Terapéutico de decitabina (Dacogen®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT-DECITABINA/V1/22072014

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de Decitabina (Dacogen®)

Fecha de publicación: 7 de agosto de 2014

La leucemia aguda mielobl√°stica (LAM) es la leucemia aguda m√°s frecuente del adulto. Cada a√Īo se diagnostican en Europa unos18.000 nuevos casos (1). La mediana de edad al diagn√≥stico es de64-67 a√Īos y su incidencia aumenta con la edad. Seg√ļn los datos delSEER (2) la incidencia por 100.000 habitantes es de 1 caso a los 20-24 a√Īos, de 6,6 entre los 60-64 a√Īos, de 10 a los 65-69 y de 14 entre los 70-74 a√Īos. La supervivencia a 5 a√Īos en pacientes <65 a√Īos esdel 42% mientras que en los > 65 es del 5%. Es claro que se necesitamejorar el tratamiento en los pacientes mayores afectos de LAM.

Para la curaci√≥n de la LAM, excepto para la leucemia promieloc√≠tica aguda, se requieren tratamientos intensivos que no son aplicables a pacientes de edad avanzada o con comorbilidades importantes. El 70% de los pacientes >65 a√Īos no reciben tratamientos intensivos y su supervivencia es de 2 meses (3). La definici√≥n de paciente mayor con LAM var√≠a en los distintos estudios y revisiones, consider√°ndose como tal el rango de edad de>60 a >70 a√Īos.

En la población de pacientes mayores con LAM no susceptibles de tratamientos intensivos o en aquellos pacientes con citogenética compleja o desfavorable las opciones de tratamientos son escasas y asociadas con resultados poco satisfactorios. Las guías internacionales del 2014 recomiendan tratamiento de soporte con transfusiones e hidroxiurea, o tratamiento activo sistémico con citarabina a dosis bajas, o agentes hipometilantes (azacitidina, incluyendo ya decitabina).

Un estudio fase III aleatorizado en pacientes con LAM no susceptibles de tratamientos intensivos, mayoritariamente >60 a√Īos (98% de los casos) mostr√≥ que las dosis bajas de citarabina subcut√°nea (20 mg, 2 veces al d√≠a durante 10 d√≠as) era superior a la hidroxiurea al obtener mejores tasas de remisiones (18% vs. 1%, P<0,0001) y supervivencia (supervivencia al a√Īo del 25% y 10% respectivamente, P=0,0009) (4). Hay que destacar que los pacientes con citogen√©tica adversa no obtuvieron beneficio con la citarabina a dosis bajas, si bien es cierto que la citogen√©tica no fue un criterio de estratificaci√≥n en este estudio. Desde este estudio se considera a las dosis bajas de citarabina como el est√°ndar del tratamiento no intensivo de la LAM.

Las alteraciones epigen√©ticas se consideran que son una parte esencial de las alteraciones de las c√©lulas cancerosas (5). La metilaci√≥n del ADN es uno de los cambios epigen√©ticos. La metilaci√≥n del ADN se asocia con el control de la expresi√≥n de los genes. Las c√©lulas de la LAM y de los s√≠ndromes mielodispl√°sicos (SMD) muestran hipermetilaci√≥n. La azacitidina est√° autorizada, entre otros, para el tratamiento de pacientes adultos que no se consideran aptos para el trasplante de c√©lulas madre hematopoy√©ticas y que padecen leucemia mieloide aguda con 20 al30% de blastos y displasia multil√≠nea, seg√ļn la clasificaci√≥n de laOrganizaci√≥n Mundial de la Salud (OMS). Actualmente se emplean en la pr√°ctica o est√°n en desarrollo diversos medicamentos que act√ļan a nivel de los cambios epigen√©ticos de diversas neoplasias. La decitabina es uno de ellos.

DECITABINA(DACOGEN®)

Dacogen® est√° autorizado para el tratamiento de pacientes adultos de 65 o m√°s a√Īos de edad con diagn√≥stico reciente de LAM de novo o secundaria, seg√ļn la clasificaci√≥n de la OMS, que no son candidatos a quimioterapia de inducci√≥n convencional (6).

Su posología es de 20 mg/m2una vez al día durante 5 días consecutivos por ciclo. Decitabina se administra en perfusión intravenosa durante 1 hora. El ciclo se repetirá cada 4 semanas, en función de la respuesta clínica del paciente y de la toxicidad observada. Se recomienda tratar a los pacientes durante un mínimo de 4 ciclos. Sin embargo, hay que saber que se puede tardar más de 4 ciclos en conseguir una remisión parcial o completa.

Farmacología

Decitabina (5-aza-2’-desoxicitidina), es un análogo del desoxinucleósido de citidina.

A dosis bajas, inhibe de forma selectiva las metiltransferasas del ADN predominando los efectos de la hipometilación de promotores génicos, que puede causar una reactivación de genes supresores tumorales, la inducción de diferenciación celular o la senescencia celular, seguida de la muerte celular programada (7).

Eficacia

Para la indicación de tratamiento de LAM se dispone de los datos de los estudios DACO-016 (fase III) (8) y DACO-017 (fase II) (9).

Ambos estudios emplearon la dosificación de 20 mg/m2una vez al día en infusión de 1 hora durante 5 días por ciclo cada 4 semanas.

Estudio DACO-016 (fase III) (8,9)

El uso de decitabina se investig√≥ en un ensayo de Fase III abierto, aleatorizado y multic√©ntrico (DACO-016) en sujetos ‚Č•65 a√Īos con diagn√≥stico reciente de LAM de novo o secundaria seg√ļn la clasificaci√≥n de la OMS, con citogen√©ticas de riesgo intermedio o alto. El tratamiento con decitabina (n= 242) se compar√≥ con un tratamiento de elecci√≥n (TE, n= 243) que consisti√≥, dependiendo de la elecci√≥n del paciente con asesoramiento del m√©dico, en tratamiento solo de apoyo (n = 28, 11,5%) o 20 mg/m2de citarabina por v√≠a subcut√°nea una vez al d√≠a durante 10 d√≠as consecutivos,repetido cada 4 semanas (n = 215, 88,5%). La variable principal del estudio fue la supervivencia global (SG). Como variable secundaria estudiada se incluyeron la tasa de remisiones completas [TRC + TRCp (RC con recuperaci√≥n incompleta plaquetaria)], que se evalu√≥ mediante una revisi√≥n de expertos independientes. Las variables terciarias incluyeron la supervivencia libre de progresi√≥n (SLP) y la supervivencia libre de enfermedad (SLE). Los pacientes fueron estratificados por edad (<70- ‚Č•70), riesgo citogen√©tico (intermedio- bajo) y estado funcional (ECOG 0,1- 2)

La mediana de SG en la poblaci√≥n por intenci√≥n de tratar (ITT)en el an√°lisis planeado de la SG con fecha de corte de octubre de2009 con aproximadamente un 81% de eventos, fue de 7,7 meses en los sujetos tratados con decitabina en comparaci√≥n con 5,0 meses en los del grupo de TE (Hazard Ratio, 0,85; IC 95%: 0,69-1,04; p=0,1079). La diferencia no alcanz√≥ significaci√≥n estad√≠stica. Un segundo an√°lisis post-hoc con un mayor n√ļmero de eventos (aproximadamente un 92%) en octubre de 2010 mostr√≥ diferencias significativas en SG a favor de la decitabina (7,7 meses frente a 5,0 meses, respectivamente; Hazard Ratio=0,82; IC 95%: 0,68-0,99, p=0,0373). Dos an√°lisis de sensibilidad realizados, censurando a los pacientes cuando recib√≠an terapias modificadoras de respuesta(DMT) o agentes hipometilantes, mostraron una reducci√≥n significativa de la mortalidad con decitabina en una magnitud similar al an√°lisis principal. Los an√°lisis de subgrupos, incluyendo los distintos estratos incluidos en la aleatorizaci√≥n, mostraron de manera general, la misma tendencia que el resultado en el total de la poblaci√≥n. En este sentido, el subgrupo de pacientes con un porcentaje de blastos >30% y aquellos con LMA de novo mantuvieron la significaci√≥n estad√≠stica en SG tanto en el momento del primer an√°lisis como en el segundo an√°lisis post-hoc.

En relación a las variables secundarias, se alcanzó una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de remisión completa (TRC+ TRCp) a favor de los sujetos del grupo de decitabina, 17,8% (43/242), en comparación con el grupo de TE, 7,8% (19/243);diferencia entre los tratamientos del 9,9% (IC 95%: 4,07-15,83). La mediana del tiempo hasta la mejor respuesta y la mediana de laduración de la mejor respuesta en los pacientes que alcanzaron unaRC o una RCp fueron de 4,3 y 8,3 meses, en el grupo de decitabina y de 3,7 y 12,9 meses en el grupo de TE, respectivamente. La SLP fuesignificativamente más prolongada en los sujetos del grupo dedecitabina, 3,7 meses en comparación con los sujetos del grupo deTE, 2,1 meses; Hazard Ratio=0,75 (IC 95 %: 0,62-0,91).

Estudio DACO-017 (Fase II) (9)

Estudio abierto en 55 sujetos de m√°s de 60 a√Īos con LMA seg√ļn la clasificaci√≥n de la OMS (blastos en m√©dula ‚Č•20%), de novo o secundaria y con citogen√©tica de riesgo intermedio o alto. La variable principal del estudio fue la tasa de remisiones completas (TRC), que se evalu√≥ mediante una revisi√≥n de expertos independientes. La principal variable secundaria del estudio fue la SG. En el an√°lisis por ITT, se observ√≥ una TRC del 23,6% (IC del95%: 13,2-37) en 13/55 pacientes tratados con decitabina. La mediana de tiempo hasta la RC fue de 4,1 meses y la mediana de laduraci√≥n de la RC, de 18,2 meses. La mediana de SG en la poblaci√≥npor ITT fue de 7,6 meses (IC del 95%: 5,7-11,5). Estos datos son similares a los obtenidos en el ensayo cl√≠nico fase III DACO-016.

Seguridad

El análisis de seguridad se basa en la experiencia de 1.114 pacientes provenientes de 6 ensayos: 2 ensayos en pacientes con LAM (DACO-016 y DACO-017) y 4 ensayos realizados en pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) (DACO-020, ID03-0180, D-0007, EORTC -06011) (7).

Las reacciones adversas identificadas con decitabina son numerosas, en concordancia con lo que cabe esperar de un f√°rmaco citot√≥xico en el tipo de pacientes en los que se emplea. Los acontecimientos adversos descritos con desenlace fatal incluyen: infecciones (neumon√≠a, infecci√≥n urinaria, shock s√©ptico, sepsis), citopenias (neutropenia febril, trombopenia, pancitopenia). Las reacciones adversas m√°s frecuentes (‚Č• 35%) notificadas durante el tratamiento con decitabina son pirexia (48%), anemia (38%) y trombocitopenia (41%). La neutropenia febril fue muy frecuente (34%).

En el grupo de tratamiento con decitabina, hubo una mayor interrupción del tratamiento debido a acontecimientos adversos en mujeres que en hombres (43% vs. 32%).

El fármaco es bien tolerado en general y no se recomienda sistemáticamente el tratamiento previo para la prevención de las náuseas y los vómitos, pero puede administrarse en caso necesario.

Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva grave o de cardiopatía clínicamente inestable fueron excluidos de los estudios clínicos y, por tanto, no se han establecido la seguridad ni la eficacia de la decitabina en estos pacientes.

En los estudios de LAM, los pacientes que recibieron decitabina tuvieron más infecciones, incluyendo los grados 3 y 4, que lostratados con citarabina a bajas dosis. Las infecciones más frecuentes en el estudio DACO-016 fueron la neutropenia febril (25% ara-c vs32% decitabina), la neumonía (19% ara-c vs 21% decitabina), y las infecciones urinarias. Igualmente las reacciones cutáneas fueron másfrecuentes en los pacientes tratados con decitabina. Cabe destacarque en el estudio DACO-016 la exposición al medicamento en el grupo de pacientes que recibieron decitabina fue un 83% superior frente al grupo de pacientes que recibieron citarabina.

Se han notificado reacciones adversas graves relacionadas con hemorragias, algunas de las cuales tuvieron un desenlace mortal, como hemorragia en el sistema nervioso central (SNC; 2%) y hemorragia digestiva (2%), en el contexto de una trombocitopenia grave, en pacientes tratados con decitabina.

El resto de reacciones adversas fue similar a las encontradas en los tratados con citarabina a bajas dosis.

DISCUSI√ďN

La autorizaci√≥n de decitabina para el tratamiento de pacientes>65 a√Īos con LMA no candidatos a quimioterapia de inducci√≥n convencional, se basa en los resultados del ensayo pivotal DACO-016, en el cual se compar√≥ con el tratamiento elegido por elpaciente, b√°sicamente citarabina a bajas dosis. En relaci√≥n al comparador utilizado, si bien tanto la elecci√≥n del mismo como la dosis utilizada de citarabina se pueden considerar adecuados, podr√≠an haberse utilizado tambi√©n otras posibles posolog√≠as de este medicamento a la cuales citarabina ha demostrado una mejora significativa respecto a hidroxiurea en la supervivencia global, la tasa de remisiones y la duraci√≥n de la respuesta (4).

Sin embargo, el aspecto metodol√≥gico rese√Īable es que el ensayo no alcanz√≥ una diferencia significativa respecto al grupo control en el momento del an√°lisis principal (80% de eventos), HR=0,85 (p=0,11). Es posible que este hecho se deba al tama√Īo muestral del estudio en vista de la tendencia de los datos en SG y los resultados positivos en tasa de respuesta y SLP, pero lo cierto es que s√≥lo en el an√°lisis post-hoc llevado a cabo un a√Īo despu√©s del an√°lisis principal, con el 92% de muertes, se alcanz√≥ la significaci√≥n estad√≠stica [HR similar: 0,82 (0,68-0,99)]. De todo ello se puede desprender que existe cierta incertidumbre sobre la magnitud y la diferencia en SG de decitabina frente a citarabina a dosis bajas, si bien los an√°lisis de sensibilidad pre-especificados llevados a cabo en este sentido (censurando a los pacientes con tratamientos posteriores que modifiquen la SG) mostraron resultados estad√≠sticamente significativos, aunque debido a la naturaleza del an√°lisis, se excluye a m√°s de un tercio de los pacientes.

En relación a los análisis de subgrupos, a la hora de posicionar el medicamento se ha tratado de identificar alguna subpoblación donde el efecto de decitabina pudiera maximizarse. En este sentido, el subgrupo de pacientes donde los resultados de decitabina parecen ser consistentemente mejores en tanto en el primer análisis de supervivencia como en el segundo es en el de pacientes con un porcentaje de blastos >30% y en aquellos con LMA de novo. Sin embargo, la consistencia de estos datos viene dada por el segundo análisis post-hoc. Además, los resultados de eficacia por región geográfica muestran cierta variabilidad. De las cuatro regiones estudiadas, el Hazard Ratio para la supervivencia global fue en todas inferior a 1 (0,75-0,93) (a favor de decitabina, diferencias no significativas) excepto en el grupo de pacientes de Europa donde resultó ser 1,03 (0,62-1,72) (diferencia no significativa). En cualquier caso, se debe tener especial cautela en la interpretación de los análisis por subgrupos debido a su naturaleza exploratoria de los mismos.

La dosis y frecuencia de administración de decitabina son aspectos importantes a la hora de obtener la respuesta (10). Sin embargo, la posología es un tema actualmente no del todo resuelto. En concreto, aunque no hay comparaciones directas y a pesar de que el nivel de evidencia no es el mismo (un ensayo fase II y dos series de casos retrospectivas), la pauta de 10 días de tratamiento para LAM parece obtener mejores respuestas y supervivencias que la pauta de 5 días que aparece en ficha técnica (11-13). Por lo tanto, y teniendo en mente que la posología es punto esencial con este medicamento, se requieren más estudios para conocer cuál es la posología óptima.

Los dos hipometilantes autorizados, azacitidina y decitabina, tienen similitud a nivel molecular y de vías metabólicas de activación y actuación (14). Un 20-40% de la azacitidina se convierte intracelularmente en decitabina. No obstante la farmacología de la decitabina y azacitidina es distinta (10). La fosforilización intracelular necesaria para formar la molécula activa de cada compuesto se realiza mediante fosforilasas distintas. Clínicamente este hecho podría tener implicaciones. Así por ejemplo, en pacientes con SMD se ha descrito respuestas a la azacitidina en pacientes resistentes a la decitabina y al revés, respuestas con la decitabina en pacientes resistentes a la azacitidina (15,16), si bien no hay datos al respecto en pacientes con LMAn.

A diferencia del tratamiento convencional en el que la falta de remisi√≥n tras un ciclo se interpreta de forma muy desfavorable, con los agentes hipometilantes la respuesta suele requerir varios ciclos. Adem√°s, el control de la enfermedad y la prolongaci√≥n de supervivencia no requieren necesariamente la obtenci√≥n de remisi√≥n completa con estos agentes. Hay varias experiencias que apoyan esta afirmaci√≥n (10,11, 17-19). Con los agentes hipometilantes pese a que las respuestas medidas como RC son bajas (15-20%) un porcentaje mayor de pacientes tienen aumentos cl√≠nicamente significativos de hemoglobina, plaquetas y neutr√≥filos lo que les permite mantener una buena calidad de vida (14). Adem√°s, al igual que sucede con la citarabina SC, el tratamiento con los agentes hipometilantes es en principio ambulante, con pocos efectos t√≥xicos relacionados con el tratamiento lo que los convierte en una opci√≥n atractiva para el grupo de pacientes con LAM a los que va dirigidos. La evidencia m√°s convincente que apoya esta afirmaci√≥n la aporta el estudio retrospectivo del MD. Anderson en el que se comparan en671 pacientes con LAM de novo, los resultados del tratamiento quimioter√°pico intensivo frente al tratamiento con agentes hipometilantes (azacitidina o decitabina) (19). Los agentes hipometilantes, pese a obtener una tasa de remisiones completas menores (28% vs. 42%,), se asociaron a una tendencia a menor mortalidad precoz (a las 8 semanas) (11% vs. 18%,) y a una similar supervivencia (mediana 6,5 vs. 6,7 meses). Al comparar los resultados de los dos hipometilantes empleados, la decitabina se asoci√≥ con una mejor mediana de supervivencia [8,8 vs. 5,5 meses vs. azacitidina (p=0,03)]. En relaci√≥n al estudio pivotal de decitabina, si bien tal y como se ha comentado anteriormente existe incertidumbre respecto a la diferencia en SG de decitabina vs citarabina, teniendo en cuenta adem√°s los datos del resto de variables se considera que decitabina, comparada con el est√°ndar actual de tratamiento no intensivo en pacientes con LAM (la citarabina a bajas dosis) produce un n√ļmero significativamente mayor de respuestas y un aumento de la supervivencia libre de progresi√≥n. Respecto a la seguridad, decitabina es bien tolerado de manera general.

En SMD se comprobó también que el incremento de supervivencia no requiere necesariamente la obtención de una RC/RP. Cualquier paciente con mejoría hematológica mostró aumento de supervivencia (20).

Hay varias publicaciones que analizan el tratamiento de la LAMcon azacitidina, siendo tres las más interesantes (18, 20-21). De estosestudios solo el estudio francés incluyó LAM con >30% (21). Los otros dos estudios reanalizaron los casos inicialmente considerados SMD por criterios FAB pero que tras los nuevos criterios de OMS del 2008 se consideraron LAM, pero en todos estos casos los blastos fueron <30%. El estudio DACO-016 confirma que en la población evaluada hay más pacientes con recuento de blastos >30 (72% del total de pacientes incluidos). Además, es en este subgrupo de pacientes donde parece obtenerse mejores resultados con decitabina en términos de supervivencia global. No hay estudios aleatorizados de azacitidina en población exclusivamente con LAM a diferencia de la decitabina.

Silverman agrupó los 91 pacientes con LAM tratados con azacitidina e incluidos en tres estudios del CALGB (9221, 8921,8421) (18). Obtuvieron respuesta el 10% (8% RP, 2% RC).

Del estudio original AZA-001 (20), se realiz√≥ un an√°lisis separado de aquellos que cumpl√≠an los criterios de LAM de la OMS (21). Se compararon 55 LAM tratadas con azacitidina con 58 LAM tratadas con diversos tratamientos convencionales. Estos tratamientos fueron mejor terapia de soporte, citarabina dosis bajas √≥ quimioterapia intensiva seleccionada por los investigadores antes de la aleatorizaci√≥n. Este √ļltimo comparador no se encuentra en ning√ļn estudio de decitabina. La supervivencia fue significativamente mayor en los tratados con azacitidina (24,5 meses vs. 16 meses), as√≠ como la supervivencia a 2 a√Īos (50% vs. 16%). Llama la atenci√≥n la buena supervivencia del grupo control, 16 meses de mediana. El grupo control en el estudio de decitabina tuvo una mediana de supervivencia 3 veces inferior (5 meses). Evidentemente los pacientes con LAM del estudio de Fenaux et al, (20) ten√≠an un porcentaje de blastos claramente inferiores al del estudio DACO-016 (23% vs. 46%) y no exist√≠a enfermedad secundaria a diferencia del estudio fase III de decitabina (8). Estas y otras caracter√≠sticas hacen dif√≠cilmente comparables los estudios y sus resultados.

En el trabajo de Thepot se analiza la experiencia francesa del uso compasivo de la azacitidina administrada para el tratamiento de 149LAM previamente no tratadas no elegibles para tratamiento quimioter√°pico intensivo (21). Se debe tener en consideraci√≥n que setrata de una serie de casos, cuya poblaci√≥n tampoco es del todo comparable a la poblaci√≥n incluida en el ECA pivotal de decitabina.La tasa de respuestas fue del 27,5% (15,5% CR/ 7%CRi/ 5%RP) con una mediana de supervivencia de 9,4 meses. La supervivencia globala 1 y 2 a√Īos fue del 38% y 17%. La supervivencia de los que obtuvieron respuesta (RC/RCi/RP) fue significativamente superior alos que no (al a√Īo 81% vs. 45%, a los 2 a√Īos 51% vs. 10%). En este caso, un 58% de los pacientes presentaba recuento de blastos enm√©dula >30%, mientras que en el estudio DACO-016 este porcentaje fue del orden del 72%.

Los pacientes que progresan/fracasan a los tratamientos hipometilantes tiene un curso malo en breve plazo (22), con una mediana de supervivencia de 5.6 meses.

La comparación de los resultados de la decitabina en LAM con los obtenidos con la azacitidina no es posible ya que se trata de partida de poblaciones diferentes seleccionadas en base al porcentaje de blastos, claramente inferior en el caso de la azacitidina.

CONCLUSI√ďN

En base a la evidencia disponible, existe cierta incertidumbre en cuanto a las posibles diferencias en supervivencia global de decitabina en comparación con citarabina a dosis bajas en el tratamiento de pacientes con LAM, si bien decitabina ha demostrado superioridad frente a este comparador en las variables de tasa de respuesta y supervivencia libre de progresión. En cuanto al perfil de seguridad, ambos tratamientos parecen similares.

Los datos disponibles provenientes de los estudios publicados no permiten establecer comparaciones entre decitabina y azacitidina, si bien, decitabina posee un mayor nivel de evidencia (basada en la ausencia de estudios aleatorizados de azacitidina en poblaci√≥n exclusivamente con LAM) en pacientes mayores de 65 a√Īos con LAM de novo o secundaria.

Por todo lo anterior, la elección del tratamiento en estos pacientes debe llevarse a cabo de forma individualizada en función de las características de cada paciente y otros factores relevantes.

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Rafael de la C√°mara
Servicio de Hematología. Hospital de la Princesa, Madrid

Comunidad Autónoma de Andalucía

Programa de Armonización Farmacoterapéutica del ServicioCatalán de la Salud
Los miembros del Consejo asesor y de la Comisión farmacoterapéutica en el ámbito hospitalario pueden consultarse enla página webwww.gencat.cat/catsalut

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Hematolog√≠a y Hemoterapia y la Asociaci√≥n Espa√Īola de Afectados por Linfoma, Mieloma y Leucemia han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Este protocolo fármaco-clínico ha sido elaborado a petición de laComisión Interministerial de Precios.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.