VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg   




Laboratorio: JANSSEN


Alertas por composición:
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Epoprostenol

Evitar

Se desconoce si el epoprostenol o sus metabolitos se excretan en la leche humana. No se puede excluir un riesgo para el niño lactante. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con epoprostenol.

Pincha para ver detalles Embarazo

Categoria

Estudios en animales no han revelado daño fetal, sin embargo no hay estudios bien controlados en mujeres embarazadas. O bien, estudios en animales han mostrado efectos adversos fetales, pero estudios en mujeres embarazadas no han mostrado riesgo fetal. Sólo debe utilizarse en el embarazo si es claramente necesario.

Epoprostenol

Hay datos limitados relativos al uso del epoprostenol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Dada la ausencia de otros fármacos alternativos, se puede usar epoprostenol en aquellas mujeres que desean continuar con su embarazo, a pesar del riesgo conocido de hipertensión arterial pulmonar durante el embarazo.

 

ATC: Epoprostenol
PA: Epoprostenol sódico
EXC: Sodio y otros.

Envases

  • Env. con 1 vial
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  711647
  • EAN13:  8470007116479
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 0,531 mg de epoprostenol sódico equivalente a 0,5 mg de epoprostenol
Un ml de solución reconstituida contiene 0,1 mg de epoprostenol (como epoprostenol sódico) (0,5 mg de epoprostenol en 5 ml de disolvente).

Cada vial contiene 1,593 mg de epoprostenol sódico equivalente a 1,5 mg de epoprostenol
Un ml de solución reconstituida contiene 0,3 mg de epoprostenol (como epoprostenol sódico) (1,5 mg de epoprostenol en 5 ml de disolvente).

Excipiente(s) con efecto conocido
Sodio (0,03 mg para viales de 0,5 mg y 0,09 mg para viales de 1,5 mg)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión
Polvo blanco o blanquecino
Para consultar el pH de la solución diluida ver sección 4.4.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

VELETRI está indicado para:

Hipertensión arterial pulmonar
VELETRI está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (HAP idiopática o heredable y HAP asociada a enfermedades del tejido conjuntivo) en pacientes con síntomas de las Clases funcionales III y IV de la OMS para mejorar la capacidad de ejercicio (ver sección 5.1).

Diálisis renal
VELETRI está indicado para el uso en hemodiálisis en situaciones de emergencia cuando la utilización de heparina conlleva un alto riesgo de causar o agravar una hemorragia o cuando la heparina está contraindicada (ver sección 5.1).

Menu  4.2 - Posología y administración de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

VELETRI está contraindicado en pacientes:

  • con hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
  • con insuficiencia cardíaca congestiva derivada de una disfunción grave del ventrículo izquierdo.
  • VELETRI no se debe utilizar de forma crónica en los pacientes que desarrollen edema pulmonar durante la fase de búsqueda de dosis.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

El pH de la "solución lista para usar" diluida disminuye con la dilución, desde 12,0 para una concentración de 90.000 ng/ml, 11,7 para una concentración de 45.000 ng/ml a 11,0 para una concentración de 3.000 ng/ml. Por consiguiente, el uso intravenoso periférico se debe restringir únicamente a corta duración, usando bajas concentraciones.

Debido al pH elevado de las soluciones finales para perfusión, se debe tener precaución para evitar la extravasación durante su administración y el riesgo consiguiente de daño tisular.

El producto final contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, esencialmente “exento de sodio”.

VELETRI es un potente vasodilatador pulmonar y sistémico. Los efectos cardiovasculares durante la perfusión desaparecen en 30 minutos después de finalizar la administración.

VELETRI es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria, por lo que se debe considerar un aumento del riesgo de complicaciones hemorrágicas, especialmente en pacientes con otros factores de riesgo de sangrado (ver sección 4.5).

Si apareciera una hipotensión excesiva durante la administración de VELETRI, se debe reducir la dosis o interrumpir la perfusión. En caso de sobredosis la hipotensión puede ser profunda y puede ocasionar pérdida de conciencia (ver sección 4.9).

Durante la administración de VELETRI se deben monitorizar la presión arterial y la frecuencia cardíaca.

VELETRI puede disminuir o aumentar la frecuencia cardíaca. Se cree que el cambio depende tanto de la frecuencia cardíaca basal como de la velocidad de perfusión a la que se administra VELETRI.

Los efectos de VELETRI sobre la frecuencia cardíaca pueden estar enmascarados por el uso concomitante de otros medicamentos que afecten a los reflejos cardiovasculares.

Se aconseja extremar la precaución en pacientes con enfermedad arterial coronaria.

Se han notificado casos de niveles de glucosa en suero elevados (ver sección 4.8).

El disolvente no contiene conservantes, por lo que los viales deben utilizarse una sola vez y desecharse.

Hipertensión arterial pulmonar
Algunos pacientes con hipertensión arterial pulmonar han desarrollado edema pulmonar durante la fase de búsqueda de dosis, que puede estar asociado a enfermedad pulmonar venooclusiva. VELETRI no se debe utilizar de forma crónica en los pacientes que desarrollen edema pulmonar durante la fase de inicio de la dosis (ver sección 4.3).

Se debe evitar una retirada o una interrupción brusca de la perfusión, excepto en situaciones que representen un riesgo para la vida. Una interrupción brusca del tratamiento puede provocar un rebote de la hipertensión arterial pulmonar que ocasione mareo, astenia y aumento de disnea, y puede conducir a la muerte (ver sección 4.2).

VELETRI se administra en perfusión continua a través de un catéter venoso central permanente mediante una pequeña bomba de perfusión portátil. En consecuencia, el tratamiento con VELETRI requiere el compromiso por parte del paciente de una reconstitución estéril del fármaco, la administración del fármaco, el cuidado del catéter venoso central permanente y el acceso a una educación intensa y continua del paciente.

Se debe adoptar una técnica estéril para preparar el fármaco y para el cuidado del catéter. Incluso breves interrupciones en la administración de VELETRI pueden conducir a un rápido deterioro sintomático. La decisión de administrar VELETRI en la hipertensión arterial pulmonar debe basarse en la comprensión, por parte del paciente, de que existe una alta probabilidad de que el tratamiento con VELETRI se necesite durante periodos prolongados, posiblemente años, y se debe considerar detenidamente la capacidad del paciente para aceptar y cuidar un catéter intravenoso permanente y una bomba de perfusión.

Diálisis renal
El efecto hipotensor de VELETRI se puede ver incrementado por el uso de tampón acetato en el baño de diálisis durante la diálisis renal.

Durante la diálisis renal con VELETRI, hay que asegurarse de que el gasto cardíaco se incrementa al menos de forma que no disminuya el aporte de oxígeno al tejido periférico.

VELETRI no es un anticoagulante convencional. Epoprostenol se ha utilizado con éxito en lugar de heparina en la diálisis renal, pero, en un pequeño porcentaje de las diálisis, se ha producido coagulación en el circuito de esta, precisándose la interrupción de la misma. Cuando epoprostenol se utiliza solo, pueden no ser fiables algunas determinaciones tales como el tiempo de coagulación activado en sangre total.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

Cuando VELETRI se administra a pacientes que reciben anticoagulantes de forma concomitante, se aconseja una supervisión estándar de los anticoagulantes.

Los efectos vasodilatadores de VELETRI pueden aumentar o ser aumentados por el uso concomitante de otros vasodilatadores.

Como se ha notificado con otros análogos de prostaglandinas, VELETRI puede reducir la eficacia trombolítica del activador del plasminógeno tisular (tPA) por incremento del aclaramiento hepático del tPA.

Cuando se utilizan de forma concomitante AINEs u otros fármacos que afectan la agregación plaquetaria, puede aumentar el riesgo de hemorragia con VELETRI.

Los pacientes tratados con digoxina pueden mostrar elevaciones de las concentraciones de digoxina tras iniciar el tratamiento con VELETRI, lo que, aunque transitorio, puede ser clínicamente significativo en pacientes propensos a toxicidad con digoxina.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

Embarazo
Hay datos limitados relativos al uso del epoprostenol en mujeres embarazadas.
Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
Dada la ausencia de otros fármacos alternativos, se puede usar epoprostenol en mujeres que desean continuar con su embarazo, a pesar del riesgo conocido de hipertensión arterial pulmonar durante el embarazo.

Lactancia
Se desconoce si el epoprostenol o sus metabolitos se excretan en la leche humana. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con VELETRI.

Fertilidad
No hay datos sobre los efectos de epoprostenol sobre la fertilidad en humanos. Los estudios de reproducción en animales no mostraron efectos perjudiciales sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

La hipertensión arterial pulmonar y su manejo terapéutico pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No existen datos relativos al efecto de VELETRI utilizado en diálisis renal sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

Las reacciones adversas se enumeran a continuación, clasificadas por sistemas, órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ≥ 1/10 (≥ 10%), frecuentes ≥ 1/100 y < 1/10 (≥ 1% y < 10%), poco frecuentes ≥ 1/1.000 y < 1/100 (≥ 0,1% y < 1%), raras ≥ 1/10.000 y < 1/1.000 (≥ 0,01% y < 0,1%), muy raras < 1/10.000 (< 0,01%), y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones
Frecuentes Sepsis, septicemia (principalmente relacionada con el sistema de administración de VELETRI)1
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes Disminución del recuento de plaquetas, sangrado en diversas localizaciones (p. ej., pulmonar, gastrointestinal, epistaxis, intracraneal, postprocedimiento, retroperitoneal)
Frecuencia no conocida Esplenomegalia, hiperesplenismo
Trastornos endocrinos
Muy raros Hipertiroidismo
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes Ansiedad, nerviosismo
Muy raros Agitación
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes Cefalea
Trastornos cardíacos
Frecuentes Taquicardia2, bradicardia3
Desconocidos Insuficiencia cardíaca de gasto elevado
Trastornos vasculares
Muy frecuentes Rubor facial (observado incluso en pacientes anestesiados)
Frecuentes Hipotensión
Muy raros Palidez
Frecuencia no conocida Ascitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuencia no conocida Edema pulmonar
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Náuseas, vómitos, diarrea
Frecuentes Cólico abdominal, a veces descrito como malestar abdominal
Poco frecuentes Boca seca
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes Erupción cutánea
Poco frecuentes Sudoración
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes Dolor de mandíbula
Frecuentes Artralgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes Dolor (inespecífico)
Frecuentes Dolor en el lugar de la inyección*, dolor torácico
Raros Infección local*
Muy raros Eritema en el lugar de la perfusión*, oclusión del catéter i.v. largo*, desfallecimiento, opresión en el pecho
Exploraciones complementarias
Frecuencia no conocida Aumento de los niveles de glucosa en sangre
* Asociado con el sistema de administración del epoprostenol
1 Se han notificado infecciones relacionadas con el catéter causadas por microorganismos que no siempre se consideran patógenos (incluidos Micrococcus).
2 Se ha descrito taquicardia como respuesta a dosis de epoprostenol de 5 ng/kg/min e inferiores.
3 Ha aparecido bradicardia, a veces acompañada de hipotensión ortostática, en voluntarios sanos, a dosis de epoprostenol superiores a 5 ng/kg/min. Tras la administración por vía intravenosa de una dosis de epoprostenol equivalente a 30 ng/kg/min en voluntarios sanos conscientes, ha aparecido bradicardia asociada a un descenso considerable de la presión arterial sistólica y diastólica.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, Website: www.notificaRAM.es.

Menu  4.9 - Sobredosificación de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

Es probable que la hipotensión sea el síntoma principal de la sobredosis.

En general, los acontecimientos observados después de una sobredosis de VELETRI son una manifestación exagerada de los efectos farmacológicos del fármaco (p. ej., hipotensión y complicaciones de la hipotensión).
En caso de sobredosis, reducir la dosis o interrumpir la perfusión e iniciar las medidas de soporte apropiadas como, por ejemplo, expansión del volumen plasmático y/o ajuste del flujo de la bomba.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antitrombóticos; Inhibidores de la agregación plaquetaria excl. heparina, código ATC: B01AC09
El valor de pH de VELETRI es mayor al pH de otros productos de epoprostenol.

Comparado con otras soluciones diluidas de epoprostenol tamponadas con glicina, VELETRI contiene l-arginina, un tampón de capacidad inferior. Esto conlleva una amplia gama de valores de pH de la solución diluida. El pH disminuye con la dilución, desde 12,0 para concentración de 90.000 ng/ml, 11,7 para concentración de 45.000 ng/ml a 11,0 para concentración de 3.000 ng/ml.

Los estudios descritos a continuación en el apartado "Efectos farmacodinámicos" se refieren a estudios realizados con una solución de epoprostenol tamponada con glicina y con un pH entre 10,3 y 10,8 (Flolan).

Mecanismo de acción
El epoprostenol sódico, la sal monosódica de epoprostenol, es una prostaglandina natural producida por la capa íntima de los vasos sanguíneos. El epoprostenol es el inhibidor de la agregación plaquetaria más potente que se conoce. También es un potente vasodilatador.

Muchas de las acciones del epoprostenol se ejercen por estimulación de la adenilato ciclasa, lo que conduce a un incremento de los niveles intracelulares de adenosín monofosfato-3’,5’ cíclico (AMPc). En las plaquetas humanas, se ha descrito una estimulación secuencial de la adenilato ciclasa, seguida de una activación de la fosfodiesterasa. Unos niveles elevados de AMPc regulan las concentraciones intracelulares de calcio mediante la estimulación de su eliminación, lo que, en última instancia, inhibe la agregación plaquetaria como consecuencia de la reducción del calcio citoplasmático, de lo cual depende la variación de la forma de las plaquetas, el grado de agregación y la reacción de liberación.

Efectos farmacodinámicos
Se ha demostrado que una perfusión de 4 ng/kg/min durante 30 minutos carece de efectos significativos sobre la frecuencia cardíaca o la presión arterial, aunque puede aparecer rubor facial a este nivel.

Hipertensión arterial pulmonar
Se ha observado que perfusiones intravenosas de epoprostenol de hasta 15 minutos producen incrementos relacionados con la dosis en el índice cardíaco (IC) y volumen sistólico (VS), así como disminuciones relacionadas con la dosis en la resistencia vascular pulmonar (RVP), la resistencia pulmonar total (RPT) y la presión arterial sistémica media (PASm). Los efectos del epoprostenol sobre la presión arterial pulmonar media (PAPm) en pacientes con HAP idiopática o hereditaria fueron variables y poco importantes.

Diálisis renal
Los efectos de epoprostenol sobre la agregación plaquetaria están relacionados con la dosis cuando se administran por vía intravenosa entre 2 y 16 ng/kg/min, y se observa una inhibición significativa de la agregación inducida por el difosfato de adenosina a dosis de 4 ng/kg/min y superiores.

Se ha observado que los efectos sobre las plaquetas desaparecen a las 2 horas de la interrupción de la perfusión, y los cambios hemodinámicos debidos a epoprostenol vuelven a los valores basales al cabo de 10 minutos de la finalización de perfusiones de 60 minutos a dosis de 1 a 16 ng/kg/min.

Unas dosis circulantes más elevadas de epoprostenol (20 ng/kg/min) dispersan los agregados de plaquetas circulantes e incrementan hasta el doble el tiempo de sangría cutánea.

El epoprostenol potencia la actividad anticoagulante de la heparina en aproximadamente el 50%, posiblemente reduciendo la liberación del factor neutralizante de la heparina.

Eficacia clínica y seguridad

Hipertensión arterial pulmonar

Las perfusiones continuas crónicas de epoprostenol en pacientes con HAP idiopática o heredable se estudiaron en 2 ensayos clínicos prospectivos, abiertos y aleatorizados de 8 y 12 semanas de duración (N = 25 y N = 81, respectivamente) en los que se comparó epoprostenol más el tratamiento convencional frente al tratamiento convencional solo. El tratamiento convencional variaba entre los pacientes e incluyó algunos o la totalidad de los medicamentos siguientes: anticoagulantes en prácticamente todos los pacientes; vasodilatadores orales, diuréticos, y digoxina en la mitad o las dos terceras partes de los pacientes; y oxígeno complementario en aproximadamente la mitad de los pacientes. Excepto 2 pacientes pertenecientes a la Clase funcional II de la New York Heart Association (NYHA), todos los pacientes pertenecían a la Clase funcional III o a la Clase funcional IV. Como los resultados fueron similares en los 2 estudios, se describen los resultados agrupados. Los valores basales combinados correspondientes a la mediana del test de la marcha de 6 minutos (TM6M) fueron 266 metros para el grupo de tratamiento convencional y 301 metros para el grupo de epoprostenol más tratamiento convencional.

Las mejorías respecto a los valores basales en el índice cardíaco (0,33 frente a -0,12 l/min/m2), el volumen sistólico (6,01 frente a -1,32 ml/latido), la saturación arterial de oxígeno (1,62% frente al -0,85%), la presión arterial pulmonar media (-5,39 frente a 1,45 mm Hg), la presión auricular derecha media (-2,26 frente a 0,59 mm Hg), la resistencia pulmonar total (-4,52 frente a 1,41 Unidades Wood), la resistencia vascular pulmonar (-3,60 frente a 1,27 Unidades Wood), y la resistencia vascular sistémica (-4,31 frente a 0,18 Unidades Wood) fueron estadísticamente diferentes entre los pacientes que recibieron epoprostenol de forma crónica y los que no. La presión arterial sistémica media no difirió significativamente entre los dos grupos (-4,33 frente a -3,05 mm Hg). En un estudio abierto, no aleatorizado, estas mejorías hemodinámicas parecían persistir cuando se administró epoprostenol durante al menos 36 meses.

Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la capacidad de ejercicio (p = 0,001), medida mediante el TM6M en pacientes que recibieron el epoprostenol por vía intravenosa continua junto con el tratamiento convencional (N = 52) durante 8 o 12 semanas, en comparación con los que recibieron el tratamiento convencional solo ([N = 54] cambio combinado en la semana 8 y 12 respecto al valor basal – mediana: 49 vs. 4 metros; media: 55 vs. 4 metros). Las mejorías fueron evidentes ya en la primera semana de tratamiento. Al final del periodo de tratamiento en el estudio de 12 semanas, la supervivencia había mejorado en los pacientes pertenecientes a las Clases funcionales III y IV de la NYHA. Ocho de 40 pacientes (20%) que recibieron solo tratamiento convencional murieron, mientras que ninguno de los 41 pacientes que recibió el epoprostenol murió (p = 0,003).

Se estudió la administración crónica de perfusiones continuas de epoprostenol en pacientes con HAP/enfermedades del espectro de la esclerodermia en un ensayo prospectivo, abierto y aleatorizado de 12 semanas de duración que comparó el epoprostenol administrado junto con el tratamiento convencional (N = 56) frente al tratamiento convencional solo (N = 55). Excepto 5 pacientes pertenecientes a la Clase funcional II de la NYHA, todos los pacientes pertenecían a la Clase funcional III o a la Clase funcional IV. El tratamiento convencional variaba entre los pacientes e incluyó algunos o la totalidad de los medicamentos siguientes: anticoagulantes en prácticamente todos los pacientes; oxígeno complementario y diuréticos en dos tercios de los pacientes, vasodilatadores orales en el 40% de los pacientes, y digoxina en un tercio de los pacientes. La variable principal de eficacia del estudio fue la mejoría en el TM6M. La mediana del valor basal en el grupo que recibió el tratamiento convencional y en el grupo que recibió epoprostenol junto con el tratamiento convencional fue de 240 metros y 270 metros, respectivamente. Se observó un aumento estadísticamente significativo en el IC y una disminución estadísticamente significativa en la PAPm, PADm, la RVP, y la PASm tras 12 semanas de tratamiento en los pacientes que recibieron el epoprostenol de forma crónica en comparación con los que no.

Al cabo de 12 semanas, se observó una diferencia estadística (p < 0,001) en el cambio respecto a los valores basales del TM6M en el grupo que recibió el epoprostenol y el tratamiento convencional en comparación con el grupo que recibió el tratamiento convencional solo (mediana: 63,5 vs. 36,0 metros; media: 42,9 vs. 40,7 metros).

Las mejorías fueron evidentes en algunos pacientes al final de la primera semana de tratamiento. Los aumentos en la capacidad de ejercicio fueron acompañados por mejorías estadísticamente significativas en la disnea, medidas por el Índice de Disnea de Borg. En la semana 12, la clase funcional de la NYHA mejoró en 21 de los 51 (41%) pacientes tratados con epoprostenol en comparación con ninguno de los 48 pacientes tratados con el tratamiento convencional solo. Sin embargo, el número de pacientes que no mostraron cambios en la clase funcional fue mayor en ambos grupos de tratamiento (28/51 [55%] con el epoprostenol y 35/48 [73%] con el tratamiento convencional solo), y 2/51 (4%) con epoprostenol y 13/48 (27%) con el tratamiento convencional solo mostraron un empeoramiento.
No se observó diferencia estadística en la supervivencia al cabo de 12 semanas en los pacientes con HAP/enfermedades del espectro de la esclerodermia tratados con epoprostenol en comparación con los que recibieron el tratamiento convencional solo. Al final del periodo de tratamiento, murieron 4 de 56 (7%) pacientes que recibieron epoprostenol, mientras que en el grupo que recibió solo el tratamiento convencional murieron 5 de los 55 (9%) pacientes.

Diálisis renal

Seis estudios controlados con heparina y cinco estudios de emergencia exploraron el lugar que ocupa epoprostenol en el manejo general de la diálisis renal, utilizando distintas técnicas. Las variables principales de la eficacia incluyeron la eliminación intradiálisis del nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina, la eliminación intradiálisis de fluido (ultrafiltración), y la coagulación en el circuito extracorpóreo.

En los principales estudios controlados y en los estudios de emergencia se produjeron casos de coagulación importante (suspensión permanente de la diálisis, o que requirieron cambiar de riñón artificial) en aproximadamente el 9% (N = 56) de todas las diálisis con epoprostenol y en < 1% (N = 1) de las diálisis con heparina. La mayoría de las diálisis con epoprostenol (67%) que requirieron la sustitución del riñón artificial se completaron posteriormente con epoprostenol sin coagulación. Sin embargo, 9 de 27 diálisis con epoprostenol no tuvieron éxito después de varios intentos.

Independientemente de las dificultades técnicas, que se produjeron muy raramente con ambos tratamientos, no hubo coagulaciones importantes que limitaran la diálisis en el 93% de todas las diálisis con epoprostenol y en el 99% de todas las diálisis con heparina.

Se notificaron coagulaciones leves (suficientes como para requerir intervención, pero no la suspensión permanente de la diálisis o el cambio del riñón artificial) con mayor frecuencia durante la diálisis con epoprostenol que durante la diálisis con heparina. En ninguna de las diálisis que utilizaron heparina y en el 5% (N = 32) de las diálisis que utilizaron epoprostenol se observaron casos de coagulaciones leves.

Se notificó coagulación visible (no fue necesaria intervención) en otro 31% de las diálisis con epoprostenol y el 5% de las diálisis con heparina.

Para establecer que los pacientes en diálisis renal con riesgo mayor de sufrir hemorragias sangraban con menor frecuencia con el uso de epoprostenol que con el uso de heparina, se realizaron dos estudios principales controlados prospectivamente. Se asignó aleatoriamente a cada paciente a una secuencia de diálisis con heparina o epoprostenol, de forma que se les realizó hasta 6 diálisis por entrada en un estudio y hasta 3 diálisis por entrada en otro estudio.

El riesgo de hemorragia se definió como:

  • Riesgo muy alto: presencia de hemorragia activa en el momento del inicio de la diálisis
  • Riesgo alto: si en los 3 días previos a la diálisis ha habido una hemorragia activa que se ha detenido en la fase previa a la diálisis; o si el paciente ha sufrido heridas quirúrgicas o traumáticas en los 3 días anteriores a la diálisis

En los principales estudios controlados, 12 pacientes con riesgo muy alto de hemorragia recibieron 35 diálisis con epoprostenol y 11 pacientes recibieron 28 diálisis con heparina. Dieciséis pacientes recibieron 24 diálisis con epoprostenol en estudios de emergencia.

En los principales estudios controlados, al combinar todas las diálisis para cada tratamiento (heparina o epoprostenol), fue mayor el número de pacientes con heparina que sangraron durante el día previo a la diálisis (N = 13/17 frente a 8/23), el día de la diálisis (N = 25/28 frente a 16/35) y el día siguiente a la diálisis (N = 16/24 frente a 5/24) que el de los pacientes con epoprostenol durante los mismos periodos de tiempo.

Se evaluó a los pacientes que continuaron sangrando para determinar los cambios en la gravedad de la hemorragia. La gravedad de la hemorragia en estos pacientes mejoró más frecuentemente con epoprostenol el día antes de la diálisis y el mismo día de la diálisis (prediálisis: N = 4/8; diálisis: N = 6/16) que con la heparina (prediálisis: N = 4/13; diálisis: N = 4/25). Sin embargo, se observó lo contrario en los días posteriores a la diálisis con el epoprostenol (N = 1/5) en comparación con la heparina (N = 8/16). La gravedad de la hemorragia empeoró únicamente durante 1 día de diálisis con epoprostenol (N = 1/16), mientras que la gravedad empeoró durante 5 días de diálisis (N = 5/25) y 2 días de prediálisis (N = 2/13) con la heparina.

Los pacientes que no presentaron signos claros de sangrado justo antes de la primera diálisis del estudio, pero que sangraron en los 3 días previos, fueron clasificados como pacientes con riesgo alto de hemorragia. En los principales estudios controlados, 19 pacientes recibieron 51 diálisis con heparina y 19 pacientes recibieron 44 diálisis con epoprostenol.

Al combinar todas las diálisis, parece que fue ligeramente mayor el número de pacientes con epoprostenol que sangraron durante los días anteriores a la diálisis (N = 12/25 frente a 8/32), el día de la diálisis (23/44 frente a 14/51) y los días después de la diálisis (8/34 frente a 5/44), en comparación con los pacientes tratados con heparina durante los mismos periodos.

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

Debido a la inestabilidad química, la elevada potencia y la corta semivida del epoprostenol, no se ha considerado apropiado ningún análisis preciso y exacto para la cuantificación del epoprostenol en líquidos biológicos.

El epoprostenol administrado por vía intravenosa se distribuye rápidamente desde la sangre a los tejidos.

A pH y temperatura fisiológicos normales, el epoprostenol se descompone espontáneamente a 6-oxo-prostaglandina F1 alfa, aunque existe cierta degradación enzimática en otros productos.

Tras la administración de epoprostenol radiomarcado en humanos, se encontraron al menos 16 metabolitos, 10 de los cuales fueron identificados estructuralmente.

A diferencia de muchas otras prostaglandinas, el epoprostenol no se metaboliza durante su paso por la circulación pulmonar.

En humanos, se prevé que la semivida de la descomposición espontánea a 6-oxo-prostaglandina F1 alfa no supere los 6 minutos, pudiendo ser tan solo de 2 a 3 minutos, tal y como se ha determinado a partir de velocidades de degradación in vitro de epoprostenol en sangre humana completa.
Tras la administración de epoprostenol radiomarcado a humanos, las recuperaciones de radiactividad en orina y heces fueron del 82% y del 4%, respectivamente.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. No se han realizado estudios de larga duración en animales para determinar el potencial carcinogénico del epoprostenol.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

Sacarosa
Arginina
Hidróxido de sodio (para ajuste del pH).

Menu  6.2 - Incompatibilidades de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Menu  6.3 - Período de validez de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

3 años

Periodo de validez de la solución reconstituida/diluida para perfusión:
La solución reconstituida se debe diluir inmediatamente hasta la concentración final.
La solución diluida debe conservarse en el depósito de administración del fármaco para protegerla de la luz y se puede conservar durante un máximo de 8 días a una temperatura de 2 °C a 8 °C.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

Este medicamento (polvo para solución para perfusión) no requiere ninguna temperatura especial de conservación. No congelar.

La solución reconstituida se debe diluir inmediatamente hasta la concentración final (ver sección 4.2, sección 6.3 y sección 6.6).
VELETRI diluido a la concentración final en el depósito de administración del fármaco según las indicaciones se puede administrar a temperatura ambiente (25 °C) inmediatamente después de su dilución o tras su conservación durante un máximo de 8 días a una temperatura de 2 °C a 8 °C, según las condiciones de uso indicadas en la Tabla 2 de la sección 6.6. No exponer la solución totalmente diluida a la luz solar directa.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

Polvo para solución para perfusión:
Vial de vidrio de tipo I, transparente, de 10 ml, con tapón de goma y una cápsula de aluminio desprendible (con disco blanco para la formulación de 0,5 mg/vial y disco rojo para la formulación de 1,5 mg/vial).

Tamaños de envases:

Hipertensión arterial pulmonar
Hay disponibles 4 tamaños de envases para su uso en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar:

  • Un vial de 0,5 mg de polvo y un vial de disolvente.
  • Un vial de 1,5 mg de polvo y un vial de disolvente.
  • Un vial de 0,5 mg de polvo.
  • Un vial de 1,5 mg de polvo.

Diálisis renal
Hay disponibles 2 tamaños de envase para su uso en el tratamiento de la diálisis renal:

  • Un vial de 0,5 mg de polvo y un vial de disolvente.
  • Un vial de 0,5 mg de polvo.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de VELETRI Polvo para sol. para perfusión 0,5 mg

Las bombas ambulatorias recomendadas para ser utilizadas en la administración de VELETRI incluyen:

  • CADD-Legacy 1
  • CADD-Legacy PLUS
  • CADD-Solis VIP (perfil de infusión variable)

Fabricadas por Smiths Medical.

Los accesorios de las bombas compatibles con la administración de VELETRI incluyen:

  • Depósitos Medication Casete CADD desechables de 50 ml y 100 ml de Smiths Medical.
  • Equipo de extensión CADD con filtro en línea de 0,2 micras (set de extensión CADD con luer macho, filtro de 0,2 micras de eliminación de aire, grapa y válvula antirreflujo integral con luer macho) de Smiths Medical.

Se recomienda que la bomba de perfusión no esté en contacto permanente con la piel, para evitar desviaciones de temperatura del casete.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
La estabilidad de las soluciones de VELETRI depende del pH.
El polvo para la solución para perfusión debe reconstituirse utilizando agua estéril para inyección o solución para inyección de cloruro de sodio al 0,9%.
Cualquier dilución posterior debe realizarse con el mismo diluyente utilizado para la reconstitución del polvo estéril liofilizado.

Reconstitución, dilución y cálculo de la velocidad de perfusión:
Se debe tener un cuidado especial en la preparación de la perfusión y en el cálculo de la velocidad de perfusión. Se debe seguir cuidadosamente el procedimiento descrito a continuación.
La reconstitución y dilución se debe realizar en condiciones asépticas.

Diálisis renal

Hay disponible 2 tamaños de envase para su uso en el tratamiento de la diálisis renal:

  • 1 vial que contiene VELETRI estéril liofilizado, equivalente a 0,5 mg de VELETRI suministrado con un frasco de 100 ml de disolvente.
  • 1 vial que contiene VELETRI estéril liofilizado, equivalente a 0,5 mg de VELETRI suministrado solo.

Reconstitución:
Extraer 5 ml de agua estéril para inyección o diluyente para inyección de cloruro de sodio al 0,9% en una jeringa estéril, inyectar el contenido de la jeringa en el vial que contiene VELETRI y agitar suavemente hasta que se haya disuelto el polvo. Se debe examinar la solución reconstituida antes de proceder a su dilución. Se prohíbe su uso en caso de que presente partículas o decoloración. La eliminación de la solución reconstituida no utilizada se realizará de acuerdo con la normativa local.

Dilución:
La solución reconstituida se debe diluir inmediatamente hasta la concentración final. Cualquier dilución posterior debe realizarse con el mismo diluyente utilizado para la reconstitución del polvo estéril liofilizado.

Cálculo de la velocidad de perfusión:
La velocidad de perfusión se puede calcular a partir de la siguiente fórmula:

Velocidad de perfusión (ml/min) = Dosis (ng/kg/min) × peso corporal (kg)
Concentración de la solución (ng/ml)

Velocidad de perfusión (ml/h) = Velocidad de perfusión (ml/min) × 60

Una dilución empleada frecuentemente es 2.000 ng/ml de VELETRI:

Dosis (ng/kg/min) Peso corporal (kg)
  30 40 50 60 70 80 90 100
1 0,90 1,20 1,50 1,80 2,10 2,40 2,70 3,00
2 1,80 2,40 3,00 3,60 4,20 4,80 5,40 6,00
3 2,70 3,60 4,50 5,40 6,30 7,20 8,10 9,00
4 3,60 4,80 6,00 7,20 8,40 9,60 10,80 12,00
5 4,50 6,00 7,50 9,00 10,50 12,00 13,50 15,00
  Caudal en ml/h

Hipertensión arterial pulmonar

Hay disponibles 4 tamaños de envases para su uso en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar:

  • 1 vial que contiene VELETRI estéril liofilizado, equivalente a 0,5 mg de VELETRI suministrado con un frasco de 100 ml de disolvente.
  • 1 vial que contiene VELETRI estéril liofilizado, equivalente a 1,5 mg de VELETRI suministrado con un frasco de 100 ml de disolvente.
  • 1 vial que contiene VELETRI estéril liofilizado, equivalente a 0,5 mg de VELETRI suministrado solo.
  • 1 vial que contiene VELETRI estéril liofilizado, equivalente a 1,5 mg de VELETRI suministrado solo.

Reconstitución:
Extraer 5 ml de agua estéril para inyección o diluyente para inyección de cloruro de sodio al 0,9% en una jeringa estéril, inyectar el contenido de la jeringa en el vial que contiene VELETRI y agitar suavemente hasta que se haya disuelto el polvo. Se debe examinar la solución reconstituida antes de proceder a su dilución. Se prohíbe su uso en caso de que presente partículas o decoloración. La eliminación de la solución reconstituida no utilizada se realizará de acuerdo con la normativa local.

Dilución:
La solución reconstituida se debe diluir inmediatamente hasta la concentración final. Cualquier dilución posterior debe realizarse con el mismo diluyente utilizado para la reconstitución del polvo estéril liofilizado.
Cuando VELETRI se administra de forma crónica, debe prepararse en un depósito de administración del fármaco apropiado para la bomba de perfusión. Solo deben usarse equipos de perfusión con un filtro en línea de 0,22 micras situado entre la bomba de perfusión y el catéter venoso central. Se recomienda utilizar filtros con membrana hidrofílica de polietersulfona. El equipo de perfusión y el filtro en línea deben cambiarse al menos cada 48 horas (ver sección 4.4).

El vial que contiene 0,5 mg de epoprostenol debe utilizarse para la preparación de soluciones con concentraciones finales inferiores a 15.000 ng/ml.

La Tabla 1 ofrece ejemplos para la preparación de concentraciones frecuentemente usadas de las soluciones de VELETRI. Cada vial es de un solo uso.

Tabla 1: Concentraciones usadas frecuentemente. Ejemplos de reconstitución y dilución
Concentración final (ng/ml) Instrucciones:
3000 ng/ml Disolver el contenido de un vial de 0,5 mg con 5 ml de agua estéril para inyección o cloruro de sodio al 0,9% para inyección.
Extraer 3 ml del contenido del vial y añadirlo a un volumen suficiente del mismo diluyente para obtener un total de 100 ml.
5000 ng/ml Disolver el contenido de un vial de 0,5 mg con 5 ml de agua estéril para inyección o cloruro de sodio al 0,9% para inyección.
Extraer todo el contenido del vial y añadirlo a un volumen suficiente del mismo diluyente para obtener un total de 100 ml.
10.000 ng/ml Disolver el contenido de dos viales de 0,5 mg, cada uno con 5 ml de agua estéril para inyección o cloruro de sodio al 0,9% para inyección.
Extraer todo el contenido del vial y añadirlo a un volumen suficiente del mismo diluyente para obtener un total de 100 ml.
15.000 ng/ml* Disolver el contenido de un vial de 1,5 mg con 5 ml de agua estéril para inyección o cloruro de sodio al 0,9% para inyección.
Extraer todo el contenido del vial y añadirlo a un volumen suficiente del mismo diluyente para obtener un total de 100 ml.
30.000 ng/ml* Disolver el contenido de dos viales de 1,5 mg, cada uno con 5 ml de agua estéril para inyección o cloruro de sodio al 0,9% para inyección.
Extraer todo el contenido del vial y añadirlo a un volumen suficiente del mismo diluyente para obtener un total de 100 ml.
30.000 ng/ml* Disolver el contenido de un vial de 1,5 mg con 5 ml de agua estéril para inyección o cloruro de sodio al 0,9% para inyección.
Extraer todo el contenido del vial y añadirlo a un volumen suficiente del mismo diluyente para obtener un total de 50 ml.
* En la administración de VELETRI a largo plazo pueden ser necesarias soluciones con concentraciones finales mayores.

VELETRI diluido hasta la concentración final en el depósito de administración del fármaco como se ha indicado se puede administrar inmediatamente a temperatura ambiente (25 °C), o, si se almacena, durante un máximo de 8 días a una temperatura de 2 °C a 8 °C, según las condiciones de uso indicadas en la Tabla 2.

Tabla 2: Duración máxima de la administración (horas) a temperatura ambiente (25 °C) de las soluciones completamente diluidas conservadas en el depósito de administración del fármaco
Intervalo de concentraciones finales Administración inmediata* Si se conserva durante un máximo de 8 días a una temperatura de 2 °C a 8 °C*
≥ 3.000 ng/ml y < 15.000 ng/ml 48 horas 24 horas
≥ 15.000 ng/ml 48 horas 48 horas

No exponer la solución totalmente diluida a la luz solar directa.

Cálculo de la velocidad de perfusión:
La velocidad de perfusión se puede calcular a partir de la siguiente fórmula:

Velocidad de perfusión (ml/min) = Dosis (ng/kg/min) × peso corporal (kg)
Concentración de la solución (ng/ml)

Velocidad de perfusión (ml/h) = Velocidad de perfusión (ml/min) × 60

A continuación se muestran ejemplos para algunas concentraciones habitualmente usadas en la hipertensión arterial pulmonar.

Tabla 3: Velocidades de perfusión para VELETRI a una concentración de 5000 ng/ml
Ejemplo de dosificación usando una concentración de 5000 ng/ml
Dosis (ng/kg/min) Peso corporal (kg)
  10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
2       1,0 1,2 1,4 1,7 1,9 2,2 2,4
4   1,0 1,4 1,9 2,4 2,9 3,4 3,8 4,3 4,8
6   1,4 2,2 2,9 3,6 4,3 5,0 5,8 6,5 7,2
8 1,0 1,9 2,9 3,8 4,8 5,8 6,7 7,7 8,6 9,6
10 1,2 2,4 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0
12 1,4 2,9 4,3 5,8 7,2 8,6 10,1 11,5 13,0 14,4
14 1,7 3,4 5,0 6,7 8,4 10,1 11,8 13,4 15,1 16,8
16 1,9 3,8 5,8 7,7 9,6 11,5 13,4 15,4 17,3 19,2
  Caudal en ml/h

Tabla 4: Velocidades de perfusión para VELETRI a una concentración de 15.000 ng/ml
Ejemplo de dosificación usando una concentración de 15.000 ng/ml
Dosis (ng/kg/min) Peso corporal (kg)
  30 40 50 60 70 80 90 100
4       1,0 1,1 1,3 1,4 1,6
6   1,0 1,2 1,4 1,7 1,9 2,2 2,4
8 1,0 1,3 1,6 1,9 2,2 2,6 2,9 3,2
10 1,2 1,6 2,0 2,4 2,8 3,2 3,6 4,0
12 1,4 1,9 2,4 2,9 3,4 3,8 4,3 4,8
14 1,7 2,2 2,8 3,4 3,9 4,5 5,0 5,6
16 1,9 2,6 3,2 3,8 4,5 5,1 5,8 6,4
  Caudal en ml/h

Tabla 5: Velocidades de perfusión para VELETRI a una concentración de 30.000 ng/ml
Ejemplo de dosificación usando una concentración de 30.000 ng/ml
Dosis (ng/kg/min) Peso corporal (kg)
  30 40 50 60 70 80 90 100    
6           1,0 1,1 1,2    
8       1,0 1,1 1,3 1,4 1,6    
10     1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0    
12   1,0 1,2 1,4 1,7 1,9 2,2 2,4    
14   1,1 1,4 1,7 2,0 2,2 2,5 2,8    
16 1,0 1,3 1,6 1,9 2,2 2,6 2,9 3,2    
  Caudal en ml/h

En la administración de VELETRI a largo plazo pueden ser necesarias dosis más altas, y por lo tanto, soluciones más concentradas.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

VELETRI 0,5 mg polvo para solución para perfusión, N° de Registro: 81.074
VELETRI 1,5 mg polvo para solución para perfusión, N° de Registro: 81.075

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Junio 2016

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2018

Puede acceder a información detallada y actualizada sobre este medicamento escaneando con su teléfono móvil (smartphone) el código QR incluido en el prospecto. También puede acceder a esta información en la siguiente dirección de internet: https://cima.aemps.es/cima/publico/home.html

06/05/2020