Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg   




Laboratorio: PFIZER


Alertas por composición:
Pincha para ver detalles Lactancia
Talazoparib

Evitar

Se desconoce si talazoparib se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en los lactantes, por lo que no se recomienda la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 1 mes tras la dosis final.

Pincha para ver detalles Embarazo
Talazoparib

No hay datos relativos al uso de talazoparib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad embriofetal. Talazoparib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No se recomienda utilizar talazoparib durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

 

ATC: Talazoparib
PA: Talazoparib tosilato

Envases

  • Env. con 30
  • DH: Medicamento de diagnóstico hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Comercializado:  No
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  726297
  • EAN13:  8470007262978
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu 1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Talzenna 0,25 mg cápsulas duras

 

Cada cápsula dura contiene tosilato de talazoparib equivalente a 0,25 mg de talazoparib.

 

Talzenna 1 mg cápsulas duras

 

Cada cápsula dura contiene tosilato de talazoparib equivalente a 1 mg de talazoparib.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura (cápsula).

 

Talzenna 0,25 mg cápsulas duras

 

Cápsula dura opaca de 14,30 mm x 5,32 mm, aproximadamente, con una tapa de color marfil (impresa con ”Pfizer” en negro) y un cuerpo blanco (impreso con ”TLZ 0.25” en negro).

 

Talzenna 1 mg cápsulas duras

 

Cápsula dura opaca de 14,30 mm x 5,32 mm, aproximadamente, con una tapa de color rojo claro (impresa con ”Pfizer” en negro) y un cuerpo blanco (impreso con ”TLZ 1” en negro).

 

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

Talzenna está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mutaciones BRCA 1/2 (por sus siglas en inglés) germinales con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2 (por sus siglas en inglés) negativo. Los pacientes deben haber sido tratados previamente con una antraciclina y/o un taxano, en (neo)adyuvancia, enfermedad localmente avanzada o metastásica, a no ser que los pacientes no fueran candidatos para estos tratamientos (ver sección 5.1). Los pacientes con cáncer de mama con receptor hormonal (RH) positivo deben haber recibido tratamiento hormonal previo o ser considerados no adecuados para el tratamiento hormonal.

Menu  4.2 - Posología y administración de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Lactancia (ver sección 4.6).

 

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

Mielosupresión

 

Se ha notificado mielosupresión consistente en anemia, leucopenia/neutropenia y/o trombocitopenia en pacientes tratados con talazoparib (ver sección 4.8). No debe iniciar el tratamiento con talazoparib hasta que los pacientes se hayan recuperado de la toxicidad hematológica causada por el tratamiento previo (≤ Grado 1).

 

Se deben tomar precauciones para controlar de forma rutinaria los parámetros hematológicos y los signos y síntomas asociados con anemia, leucopenia/neutropenia y/o trombocitopenia en pacientes que reciben talazoparib. Si ocurren tales acontecimientos, se recomiendan modificaciones de la dosis (reducción o interrupción) (ver sección 4.2). Se puede usar tratamiento de apoyo con o sin transfusiones de sangre y/o plaquetas y/o la administración de factores estimulantes de colonias, según proceda.

 

Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda

 

Se han notificado casos de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (SMD/LMA) en pacientes que recibieron inhibidores de la poli (adenosina difosfato-ribosa) polimerasa (PARP), incluido talazoparib. En general, se ha notificado SMD/LMA en 2 de 584 pacientes (0,3 %) con tumores sólidos tratados con talazoparib en estudios clínicos. Los posibles factores que contribuyen al desarrollo de SMD/LMA incluyen la quimioterapia previa con platino, otros agentes que dañan el ADN o la radioterapia. Se deben obtener hemogramas completos al inicio del tratamiento y controlarse mensualmente para detectar signos de toxicidad hematológica durante el tratamiento. Si se confirma SMD/LMA, se debe interrumpir el tratamiento con talazoparib.

 

Anticoncepción en mujeres en edad fértil

 

Talazoparib fue clastogénico en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos de sangre periférica humana y en un ensayo in vivo de los micronúcleos de médula ósea en ratas pero no mutagénico en la prueba de Ames (ver sección 5.3), y puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe informar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto (ver sección 4.6). Las mujeres en edad fértil no se deben quedar embarazadas mientras reciben Talzenna y no deben estar embarazadas al comienzo del tratamiento. Se debe realizar una prueba de embarazo en todas las mujeres en edad fértil antes del tratamiento.

 

Se requiere un método anticonceptivo altamente efectivo para las mujeres durante el tratamiento con Talzenna y durante al menos 7 meses tras finalizar el tratamiento. Dado que no está recomendado el uso de anticonceptivos hormonales en pacientes con cáncer de mama, se deben utilizar dos métodos anticonceptivos no hormonales y complementarios (ver sección 4.6).

 

Se debe recomendar a los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil o embarazadas que utilicen métodos anticonceptivos eficaces (incluso tras la vasectomía) durante el tratamiento con Talzenna y durante al menos 4 meses tras la dosis final.

 

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

Talazoparib es un sustrato de los transportadores de fármacos P-gp y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) que se elimina principalmente por aclaramiento renal como compuesto inalterado.

 

Agentes que pueden afectar a las concentraciones plasmáticas de talazoparib

 

Inhibidores de la P-gp

Los datos de un estudio de interacción farmacológica en pacientes con tumores sólidos avanzados indicaron que la administración concomitante de dosis múltiples diarias de un inhibidor de la P-gp, itraconazol 100 mg dos veces al día, con una dosis única de talazoparib 0,5 mg, aumentó la exposición total a talazoparib (AUCinf) y la concentración máxima (Cmax) en aproximadamente un 56% y un 40%, respectivamente, en relación con una dosis única de talazoparib 0,5 mg administrada en monoterapia.

El análisis farmacocinético (FC) poblacional también ha mostrado que el uso concomitante de inhibidores potentes de la P-gp aumentó la exposición a talazoparib en un 45%, en relación con la administración de talazoparib en monoterapia.

 

Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de la P-gp (incluidos, entre otros, amiodarona, carvedilol, claritromicina, cobicistat, darunavir, dronedarona, eritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir, propafenona, quinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir y verapamilo). Si la administración concomitante con un inhibidor potente de la P-gp no se puede evitar, se debe reducir la dosis de Talzenna (ver sección 4.2).

 

Inductores de la P-gp

Los datos de un estudio de interacción farmacológica en pacientes con tumores sólidos avanzados indicaron que la administración concomitante de una dosis única de talazoparib 1 mg con múltiples dosis diarias de un inductor de la P-gp, rifampicina 600 mg, administrado de forma concomitante 30 minutos antes de talazoparib en el día de administración de talazoparib, la Cmax de talazoparib aumentó en un 37%, aproximadamente, mientras que el AUCinf no se vio afectado en relación a una dosis única de talazoparib 1 mg administrado en monoterapia. Este hecho se debe probablemente al efecto neto de inducción e inhibición de la P-gp por la rifampicina bajo las condiciones de ensayo del estudio de interacción farmacológica. No se requieren ajustes de dosis de talazoparib cuando se administra de forma concomitante con rifampicina. Sin embargo, no se ha estudiado el efecto de otros inductores de la P-gp sobre la exposición a talazoparib. Otros inductores de la P-gp (incluidos, entre otros, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan) pueden disminuir la exposición a talazoparib.

 

Inhibidores de la BCRP

El efecto de los inhibidores de la BCRP en la FC de talazoparib no se ha estudiado in vivo. La administración concomitante de talazoparib con inhibidores de la BCRP puede aumentar la exposición a talazoparib. Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de la BCRP (incluidos, entre otros, curcumina y ciclosporina). Si no se puede evitar la administración concomitante de inhibidores potentes de la BCRP, se debe controlar al paciente para detectar un potencial aumento de las reacciones adversas.

 

Efecto de los agentes reductores de ácido

El análisis FC poblacional indica que la administración concomitante de agentes reductores de ácido, incluidos los inhibidores de la bomba de protones y antihistamínicos H2 u otros fármacos reductores de ácido no tuvo un impacto significativo en la absorción de talazoparib.

 

Anticoncepción hormonal sistémica

No se han llevado a cabo estudios de interacción farmacológica entre talazoparib y anticonceptivos orales.

 

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción masculina y femenina

 

Las mujeres en edad fértil no deben quedarse embarazadas mientras reciben Talzenna y no deben estar embarazadas al comienzo del tratamiento. Se debe realizar una prueba de embarazo a todas las mujeres en edad fértil antes del tratamiento (ver sección 4.4).

 

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (ver sección 4.4) antes de comenzar el tratamiento con talazoparib, durante el tratamiento y durante 7 meses tras interrumpir el tratamiento con talazoparib. Dado que no está recomendado el uso de anticonceptivos hormonales en pacientes con cáncer de mama, se deben utilizar dos métodos anticonceptivos no hormonales y complementarios. Se debe recomendar a los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil o parejas embarazadas que usen un método anticonceptivo efectivo (incluso tras la vasectomía) durante el tratamiento con Talzenna y durante al menos 4 meses tras la dosis final (ver sección 4.4).

 

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de Talzenna en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad embriofetal (ver sección 5.3). Talzenna puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No se recomienda utilizar Talzenna durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos (ver sección 4.4).

 

Lactancia

 

Se desconoce si talazoparib se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en los lactantes, por lo que no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Talzenna y durante al menos 1 mes tras la dosis final.

 

Fertilidad

 

No hay información sobre la fertilidad en los pacientes. Según los hallazgos preclínicos en los testículos (parcialmente reversibles) y los ovarios (reversibles), Talzenna puede afectar a la fertilidad en los hombres en edad fértil (ver sección 5.3).

 

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

La influencia de Talzenna sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se puede producir fatiga/astenia o mareos tras la administración de talazoparib.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

Resumen del perfil de seguridad

 

El perfil de seguridad general de Talzenna se basa en datos combinados de 494 pacientes que recibieron talazoparib a una dosis de 1 mg al día en estudios clínicos para tumores sólidos, incluidos 286 pacientes de un estudio en fase 3 aleatorizado con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2 negativo con mutaciones BRCA germinales (mBRCAg) y 83 pacientes de un estudio en fase 2 no aleatorizado en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con mutaciones BRCA germinales.

 

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 25%) en pacientes que recibieron talazoparib en estos estudios clínicos fueron fatiga (57,1%), anemia (49,6%), náuseas (44,3%), neutropenia 30,2%), trombocitopenia (29,6%) y cefalea (26,5%). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) de grado ≥3 de talazoparib fueron anemia (35,2%), neutropenia (17,4%) y trombocitopenia (16,8%).

 

Las modificaciones de la dosis (reducciones de la dosis o interrupciones del tratamiento) debidas a cualquier reacción adversa se produjeron en el 62,3% de los pacientes que recibieron Talzenna. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a modificaciones de la dosis fueron anemia (33,0%), neutropenia (15,8%) y trombocitopenia (13,4%).

 

La interrupción permanente del tratamiento debida a una reacción adversa se produjo en el 3,6% de los pacientes que recibieron Talzenna. La mediana de la duración de la exposición fue de 5,4 meses (intervalo 0,03-61,1).

 

Tabla de reacciones adversas

 

En la tabla 3 se resumen las reacciones adversas basadas en un conjunto de datos agrupados según el sistema de clasificación de órganos y por categorías de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥1/10) y frecuentes (≥1/100 a <1/10). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 3. Reacciones adversas basadas en los datos agrupados de 5 estudios (N = 494)

Abreviaturas: n = número de pacientes; N/A = no aplicable.

* No hubo reacciones adversas medicamentosas de grado 5.

a. Incluye los términos preferidos de trombocitopenia y recuento de plaquetas disminuido.

b. Incluye los términos preferidos de anemia, hematocrito disminuido y hemoglobina disminuida.

c. Incluye los términos preferidos de neutropenia y recuento de neutrófilos disminuido.

d. Incluye los términos preferidos de leucopenia y recuento de glóbulos blancos disminuido.

e. Incluye los términos preferidos de recuento de linfocitos disminuido y linfopenia.

f. Incluye los términos preferidos de dolor abdominal, dolor en la zona superior del abdomen, malestar abdominal y dolor en la zona inferior del abdomen.

g. Para talazoparib, hubo un 21% de grado 1 y un 2% de grado 2.

h. Incluye los términos preferidos de fatiga y astenia.

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Mielosupresión

Las reacciones adversas relacionadas con la mielosupresión tales como anemia, neutropenia y trombocitopenia se notificaron con mucha frecuencia en pacientes tratados con talazoparib 1 mg/día.

Se notificaron acontecimientos relacionados con la mielosupresión de grado 3 y grado 4 para anemia (34,8% y 0,4%), neutropenia (15,6% y 1,8%) y trombocitopenia (12,8% y 4,0%). No se notificaron muertes debidas a las reacciones adversas relacionadas con la mielosupresión. Se notificaron acontecimientos adversos relacionados con la mielosupresión asociados a modificaciones de la dosis en hasta el 30% de los pacientes del grupo de talazoparib 1 mg/día, aproximadamente, mientras que los acontecimientos asociados a la suspensión permanente del medicamento del estudio se notificaron en menos del 1% de los pacientes.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

Menu  4.9 - Sobredosificación de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

La experiencia de sobredosis con talazoparib es limitada. No se notificaron reacciones adversas en un paciente que de forma accidental se tomó treinta cápsulas de 1 mg de talazoparib el día 1 y que fue tratado de manera inmediata con descontaminación gástrica. Los síntomas de sobredosis no se han establecido. En caso de sobredosis, se debe interrumpir el tratamiento con talazoparib y los médicos deben considerar el lavado gástrico, seguir las medidas de soporte generales y tratamiento sintomático.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX60

 

Mecanismo de acción

 

Talazoparib es un inhibidor de las enzimas PARP, PARP1 y PARP2. Las enzimas PARP (por sus siglas en inglés) participan en las vías de señalización de la respuesta celular al daño del ADN, como la reparación del ADN, la transcripción de genes y la muerte celular. Los inhibidores de PARP (iPARP) ejercen efectos citotóxicos en las células cancerosas por medio de 2 mecanismos, la inhibición de la actividad catalítica de PARP y la captura de PARP, por lo que la proteína PARP unida a un iPARP no se disocia fácilmente de un daño en el ADN, evitando así la reparación, replicación y transcripción del ADN, lo que finalmente da lugar a una apoptosis y/o muerte celular. El tratamiento de líneas celulares cancerosas con anomalías en los genes de reparación del ADN con talazoparib como único agente conlleva un aumento de los niveles de γH2AX, un marcador de roturas del ADN bicatenario, y da lugar a una disminución de la proliferación celular y un aumento de la apoptosis.

También se observó actividad antitumoral de talazoparib en un modelo de cáncer de mama con mutaciones BRCA de xenotrasplante derivado de paciente (XDP), donde el paciente se había tratado previamente con una pauta basada en platino. En este modelo de XDP, talazoparib redujo el crecimiento del tumor y aumentó el nivel de γH2AX y la apoptosis en los tumores.

 

Electrofisiología cardíaca

 

El efecto de talazoparib en la repolarización cardíaca se evaluó mediante el uso de electrocardiogramas (ECG) sincrónicos para evaluar la relación entre el cambio del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) desde el inicio del estudio y las concentraciones plasmáticas correspondientes de talazoparib en 37 pacientes con tumores sólidos avanzados. Talazoparib no tuvo un efecto clínicamente relevante en la prolongación del QTc a la dosis máxima clínicamente recomendada de 1 mg una vez al día.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Ensayo en fase 3 aleatorizado EMBRACA

EMBRACA fue un estudio abierto, aleatorizado, paralelo y multicéntrico de 2 grupos de Talzenna frente a quimioterapia (capecitabina, eribulina, gemcitabina, vinorelbina) en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con mutaciones BRCA germinales HER2 negativo que no habían recibido más de 3 tratamientos de quimioterapia citotóxica previos para su enfermedad metastásica o localmente avanzada. Los pacientes debían haber recibido tratamiento con una antraciclina y/o un taxano (a menos que estuvieran contraindicados) en el ámbito neoadyuvante, adyuvante y/o metastásico. Los pacientes que recibieron tratamiento previo con platino para el cáncer avanzado no debían presentar indicios de progresión de la enfermedad durante el tratamiento con platino. No se permitió ningún tratamiento previo con un inhibidor de PARP.

 

De los 431 pacientes aleatorizados en el estudio EMBRACA, se confirmó centralmente que 408 (95%) tenían mutaciones BRCA germinales deletéreas o sospechosas de ser deletéreas mediante tests en ensayos clínicos; de los cuales 354 (82%) se confirmaron usando el BRACAnalysis CDx®. El estado de la mutación BRCA (gen de susceptibilidad al cáncer de mama 1 [BRCA1] positivo o gen de susceptibilidad al cáncer de mama 2 [BRCA2] positivo) fue similar en ambos grupos de tratamiento.

 

Un total de 431 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir Talzenna 1 mg cápsulas una vez al día o quimioterapia a dosis estándar hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. De los 431 pacientes aleatorizados en EMBRACA, 287 fueron aleatorizados al grupo de Talzenna y 144 al grupo de quimioterapia. La aleatorización se estratificó según el uso previo de quimioterapia para el cáncer metastásico (0 frente a 1, 2 o 3), estado de la enfermedad triple negativa (cáncer de mama triple negativo [CMTN] frente a no CMTN) y antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (sí frente a no).

 

En general, las características demográficas, basales y de la enfermedad de los pacientes fueron similares entre los grupos de tratamiento del estudio (ver tabla 4).

 

Tabla 4. Características demográficas, basales y de la enfermedad – estudio EMBRACA

 

Tabla 4. Características demográficas, basales y de la enfermedad – estudio EMBRACA

Abreviaturas: BRCA = gen de susceptibilidad al cáncer de mama; RE = receptor estrogénico; HER2 = receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2; N = número de pacientes; n = número de pacientes en la categoría; RPg = receptor progesterónico.

 

La variable principal de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluado mediante una revisión central independiente y ciega (BICR, por sus siglas en inglés) según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST, por sus siglas en inglés) versión 1.1. Las variables secundarias fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO), la supervivencia global (SG), la seguridad y la FC.

 

El estudio demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP para Talzenna en comparación con la quimioterapia (ver tabla 5). El análisis provisional de SG se realizó al 51% del número total de acontecimientos previstos. Los datos de eficacia para EMBRACA según el análisis primario evaluado por la revisión independiente y el investigador se resumen en la tabla 5. Las curvas de Kaplan-Meier para la SLP se muestran en la figura 1.

 

Tabla 5. Resumen de los resultados de eficacia – estudio EMBRACA

 

Tabla 5. Resumen de los resultados de eficacia – estudio EMBRACA

Abreviaturas: BICR = revisión central independiente y ciega; IC = intervalo de confianza; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; RC = respuesta completa; IIC = intervalo intercuartil; IDT = intención de tratar; TRO = tasa de respuesta objetiva; SG = supervivencia global; RP = respuesta parcial; RECIST 1.1 = criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos, versión 1.1.

a. El hazard ratio se basó en el modelo de regresión de Cox estratificado con el tratamiento como la única

covariable (factores de estratificación: número de tratamientos con quimioterapia citotóxica previos, estado

de triple negativo, antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central) en relación con la

quimioterapia global con <1 a favor de talazoparib.

b. Prueba del orden logarítmico estratificado.

c. Se produjo el 51% de la cantidad final prevista de acontecimientos de SG (163 de 321 muertes).

d. Realizado en IDT con una población con cáncer cuantificable que tuvo una respuesta objetiva. La tasa de

respuesta completa fue del 5,5% para talazoparib en comparación con un 0% para el grupo de

quimioterapia.

e. Según RECIST 1.1, no fue necesaria la confirmación de RC/RP.

f. Prueba de CMH estratificada.

 

La figura 1 muestra la curva de Kaplan-Meier para el estudio EMBRACA.

 

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de SLP – estudio EMBRACA

 

 

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; SLP = supervivencia libre de progresión.

 

Se realizaron una serie de análisis de la SLP de subgrupos preespecificados según los factores pronósticos y las características basales para investigar la consistencia interna del efecto del tratamiento. De acuerdo con los resultados globales, se observó una reducción en el riesgo de progresión del cáncer o muerte en favor del grupo de talazoparib en todos los subgrupos de pacientes individuales (figura 2).

 

Figura 2. Diagrama del análisis de SLP para subgrupos clave – estudio EMBRACA

 

Abreviaturas: CMa = cáncer de mama avanzado; IC = intervalo de confianza; SNC = sistema nervioso central; RH+ = receptor hormonal positivo; IDT = intención de tratar; TEM = tratamiento de elección del médico (quimioterapia); SLP = supervivencia libre de progresión; CMTN = cáncer de mama triple negativo.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con talazoparib en todos los grupos de la población pediátrica en el cáncer de mama (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

En general, la exposición a talazoparib aumentó de forma proporcional a la dosis, en el intervalo de 0,025 mg a 2 mg, tras la administración diaria de dosis múltiples. Tras la administración de dosis diarias repetidas de 1 mg de talazoparib a los pacientes, la media geométrica (% del coeficiente de variación [CV%]) del área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo (AUC) y la concentración plasmática máxima (Cmax) observada de talazoparib en el estado estacionario se situó en el intervalo de 126 (107) ng•hr/ml a 208 (37) ng•hr/ml y de 11 (90) ng/ml a 19 (27) ng/ml, respectivamente. Tras la administración de dosis diarias repetidas, las concentraciones plasmáticas de talazoparib alcanzaron el estado estacionario en 2 a 3 semanas. La mediana de la tasa de acumulación de talazoparib tras la administración de dosis orales repetidas de 1 mg una vez al día se situó en el intervalo de 2,3 a 5,2. Talazoparib es un sustrato de los transportadores de la P-gp y la BCRP.

 

Absorción

 

Tras la administración oral de talazoparib, la mediana de tiempo hasta la Cmax (Tmax) fue generalmente de 1 a 2 horas tras la administración. El estudio de biodisponibilidad absoluta no se ha realizado en humanos. Sin embargo, según los datos de excreción urinaria, la biodisponibilidad absoluta es de al menos el 41%, con una fracción absorbida de al menos el 69% (ver Eliminación). No se espera ningún efecto significativo de los fármacos reductores de ácido en la exposición a talazoparib dada la solubilidad suficiente de talazoparib a todos los pH entre 1 y 6,8. El veintiocho por ciento (28%) de los pacientes del estudio pivotal tomaban fármacos reductores de ácido, principalmente inhibidores de la bomba de protones.

 

Efecto de los alimentos

La ingesta de alimentos disminuyó la tasa, pero no el grado de absorción de talazoparib. Tras la administración oral de una dosis única de talazoparib con alimentos con alto contenido en grasa y en calorías (aproximadamente 827 calorías, 57% de grasa), la Cmax media de talazoparib se redujo en un 46% aproximadamente, la Tmax media se retrasó de 1 a 4 horas y el AUCinf no se vio afectado. Según estos resultados, Talzenna puede administrarse con o sin alimentos (ver sección 4.2).

 

Distribución

 

El volumen aparente medio de distribución (Vee/F) de la población de talazoparib fue de 420 l. In vitro, talazoparib se une en un 74%, aproximadamente, a proteínas plasmáticas, con independencia de la concentración en el intervalo de concentración de 0,01 μM a 1 μM.

 

Biotransformación

 

En seres humanos, talazoparib sufre un metabolismo hepático mínimo. Tras la administración oral de una dosis única de 1 mg de [14C]talazoparib a humanos, no se identificaron en plasma metabolitos principales circulantes, y talazoparib fue la única entidad derivada del medicamento circulante identificada. En la orina o en las heces, no se recuperaron metabolitos que representaran individualmente más del 10% de la dosis administrada.

 

In vitro, talazoparib no fue un inhibidor del citocromo (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5 ni un inductor de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 a las concentraciones clínicamente relevantes.

 

In vitro, talazoparib no inhibió ninguno de los principales transportadores de membrana intestinal, hepática o renal (P-gp, BCRP, polipéptido transportador de aniones orgánicos [OATP]1B1, OATP1B3, transportador de cationes orgánicos [OCT]1, OCT2, transportador de aniones orgánicos [OAT]1, OAT3, bomba de exportación de sales biliares [BSEP], proteína de extrusión de multifármacos y toxinas [MATE]1 y MATE2-K) a concentraciones clínicamente relevantes.

 

In vitro, talazoparib no inhibió ninguna de las principales isoformas de la uridina-difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 y 2B15) a concentraciones clínicamente relevantes.

 

Eliminación

 

La eliminación renal del medicamento inalterado (filtración pasiva y secreción activa) es la vía principal de eliminación de talazoparib. La P-gp probablemente está involucrada en la secreción renal activa de talazoparib. La semivida plasmática terminal media (±desviación estándar) de talazoparib fue de 90 (±58) horas y la media poblacional (variabilidad entre los sujetos) del aclaramiento oral aparente (CL/F) fue de 6,5 (31%) l/h en pacientes con cáncer. En 6 mujeres que recibieron una dosis oral única de [14C]talazoparib, se recuperó una media del 69% (±8,6%) y 20% (±5,5%) de la dosis radiactiva total administrada en orina y heces, respectivamente. La excreción de talazoparib inalterado en la orina fue la principal vía de eliminación que representó el 55% de la dosis administrada, mientras que el talazoparib inalterado recuperado en las heces representó el 14%.

 

Edad, sexo y peso corporal

 

Se realizó un análisis FC poblacional utilizando datos de 490 pacientes con cáncer para evaluar el impacto de la edad (de 18 a 88 años), sexo (53 hombres y 437 mujeres) y peso corporal (de 35,7 kg a 162 kg) en la FC de talazoparib. Los resultados han demostrado que la edad, el sexo y el peso corporal no tuvieron un efecto clínicamente relevante en la FC de talazoparib.

 

Raza

 

Según un análisis FC poblacional que incluyó a 490 pacientes, de los cuales 41 eran asiáticos y 449 no asiáticos (361 blancos, 16 negros, 9 de otra raza y 63 no notificados), el CL/F de talazoparib fue más alto en pacientes asiáticos en comparación con pacientes no asiáticos, lo que lleva a un 19% de exposición (AUC) más baja en pacientes asiáticos.

 

Población pediátrica

 

La farmacocinética de talazoparib no se ha evaluado en pacientes <18 años.

 

Insuficiencia renal

 

Según un análisis FC poblacional que incluyó a 490 pacientes en el que 132 pacientes sufrían insuficiencia renal leve (60 ml/min ≤CLcr <90 ml/min), 33 pacientes sufrían insuficiencia renal moderada (30 ml/min ≤CLcr <60 ml/min ) y 1 paciente sufría insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/min), el CL/F de talazoparib disminuyó en un 14% y un 37% en los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada, respectivamente, en comparación con los pacientes con una función renal normal (CLcr ≥90 ml/min). No se dispone de datos suficientes para calcular el impacto de la insuficiencia renal grave en el CL/F de talazoparib en esta población de pacientes. La FC de talazoparib no se ha estudiado en pacientes que requieren hemodiálisis (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

 

Según un análisis FC poblacional que incluyó a 490 pacientes en el que 118 pacientes sufrían insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤1,0 × LSN y AST >LSN, o bilirrubina total >1,0- 1,5 × LSN y cualquier valor de AST), la insuficiencia hepática leve no tuvo ningún efecto sobre la FC de talazoparib. La FC de talazoparib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a 3,0 × LSN y cualquier AST) o grave (bilirrubina total >3,0 × LSN y cualquier AST) (ver sección 4.2).

 

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

Carcinogenicidad

 

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con talazoparib.

 

Genotoxicidad

 

Talazoparib no fue mutagénico en una prueba de mutación inversa bacteriana (Ames). Talazoparib fue clastogénico en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos de sangre periférica humana y en un ensayo de micronúcleos in vivo en ratas a exposiciones similares a las dosis clínicamente relevantes. Esta clastogenicidad es coherente con la inestabilidad genómica resultante de la farmacología primaria de talazoparib, lo que indica potencial genotóxico en humanos.

 

Toxicidad a dosis repetidas

 

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y en perros, los hallazgos principales a exposiciones subterapéuticas incluyeron hipocelularidad de la médula ósea con disminución dependiente de la dosis en células hematopoyéticas, disminución del tejido linfoide en múltiples órganos y atrofia y/o cambios degenerativos en los testículos, epidídimo y túbulos seminíferos. Los hallazgos adicionales a exposiciones más altas incluyeron un aumento dependiente de la dosis en la apoptosis/necrosis en el tubo digestivo, el hígado y el ovario. En general, la mayoría de los hallazgos histopatológicos fueron reversibles, mientras que los hallazgos de los testículos fueron parcialmente reversibles tras 4 semanas de suspensión del tratamiento. Estos datos de toxicidad son coherentes con la farmacología de talazoparib y su patrón de distribución tisular.

 

Toxicología del desarrollo

 

En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, talazoparib dio lugar a muerte embriofetal, malformación fetal (disminución de la prominencia ocular, ojo pequeño, esternebras divididas, arco vertebral cervical fusionado) y variaciones estructurales en los huesos a una exposición sistémica maternal AUC24 0,09 veces mayor, aproximadamente, que la exposición humana relevante a la dosis recomendada.

 

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

Contenido de la cápsula

 

Celulosa microcristalina silicificada (CMCs) (celulosa microcristalina y dióxido de silicona)

 

Cubierta de la cápsula de 0,25 mg

 

Hipromelosa (HPMC)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Dióxido de titanio (E171)

 

Cubierta de la cápsula de 1 mg

 

Hipromelosa (HPMC)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Dióxido de titanio (E171)

 

Tinta de impresión

 

Goma laca (E904)

Propilenglicol (E1520)

Hidróxido de amonio (E527)

Óxido de hierro negro (E172)

Hidróxido de potasio (E525)

 

Menu  6.2 - Incompatibilidades de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

No procede. 

 

Menu  6.3 - Período de validez de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

2 años.

 

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

Talzenna 0,25 mg cápsulas duras

 

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE, por sus siglas en inglés) y cierre de polipropileno (PP) con revestimiento sellado por inducción térmica. Tamaño de envase: caja de 30 cápsulas en un frasco de HDPE.

 

Blíster precortado unidosis de cloruro de polivinilo/cloruro de polivinilideno (PVC/PVDC, por sus siglas en inglés) con una cubierta de aluminio desprendible. Tamaños de envase: cajas de 30 × 1 cápsulas, 60 × 1 cápsulas o 90 × 1 cápsulas en blísteres unidosis.

 

Talzenna 1 mg cápsulas duras

 

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) y cierre de polipropileno (PP) con revestimiento sellado por inducción térmica. Tamaño de envase: caja de 30 cápsulas en un frasco de HDPE.

 

Blíster precortado unidosis de cloruro de polivinilo/cloruro de polivinilideno (PVC/PVDC) con una cubierta de aluminio desprendible. Tamaño de envase: caja de 30 × 1 cápsulas en blísteres unidosis.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de TALZENNA Cáps. dura 0,25 mg

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Bélgica

 

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Talzenna 0,25 mg cápsulas duras

EU/1/19/1377/001

EU/1/19/1377/002

EU/1/19/1377/003

EU/1/19/1377/004

 

Talzenna 1 mg cápsulas duras

EU/1/19/1377/005

EU/1/19/1377/006

 

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20/junio/2019

 

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

 

16/11/2019