Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg   




Laboratorio: JANSSEN


Alertas por composición:
Pincha para ver detalles Lactancia
Emtricitabina, tenofovir alafenamida, darunavir y cobicistat

Evitar

Emtricitabina se excreta en la leche materna. Se desconoce si darunavir, cobicistat o tenofovir alafenamida se excretan en la leche materna. Los estudios en animales han demostrado que darunavir, cobicistat y tenofovir se excretan en la leche. Teniendo en cuenta tanto la posibilidad de transmisión del VIH como las posibles reacciones adversas para el lactante, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho si están tomando este medicamento.

Pincha para ver detalles Embarazo
Emtricitabina, tenofovir alafenamida, darunavir y cobicistat

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de darunavir, cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamida, solos o en combinación, en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no indican efectos perjudiciales directos en relación con el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal. Solamente se debe utilizar durante el embarazo si el posible beneficio justifica el potencial riesgo.

 

ATC: Emtricitabina, tenofovir alafenamida, darunavir y cobicistat
PA: Cobicistat, Darunavir etanolato, Emtricitabina, Tenofovir alafenamida fumarato

Envases

  • Env. con 30
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  719238
  • EAN13:  8470007192381
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu 1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 800 mg de darunavir (como etanolato), 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina y 10 mg de tenofovir alafenamida (como fumarato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido con forma de cápsula, entre amarillo y amarillo pardo, de 22 mm x 10 mm, con la inscripción «8121» en una cara y «JG» en la otra.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

Symtuza está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) en adultos y adolescentes (de 12 años de edad y mayores, con un peso corporal de al menos 40 kg).
El análisis genotípico debe guiar el uso de Symtuza (ver las secciones 4.2 y 5.1).

Menu  4.2 - Posología y administración de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

  • La administración conjunta con los siguientes medicamentos debido a una posible pérdida del efecto terapéutico (ver sección 4.5):
  • - carbamazepina, fenobarbital, fenitoína
  • - rifampicina
  • - lopinavir/ritonavir
  • - Hierba de San Juan o Hipérico (Hypericum perforatum)

La administración conjunta con los siguientes medicamentos debido a la posibilidad de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (ver sección 4.5):

  • - alfuzosina
  • - amiodarona, dronedarona, quinidina, ranolazina
  • - colchicina cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (ver sección 4.5)
  • - rifampicina
  • - derivados ergotamínicos (p. ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)
  • - pimozida, quetiapina, sertindol, lurasidona (ver sección 4.5)
  • - triazolam, midazolam administrado por vía oral (ver precauciones sobre la administración parenteral de midazolam, ver sección 4.5)
  • - sildenafilo - cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafilo, simvastatina, lovastatina y lomitapida (ver sección 4.5)
  • - ticagrelor

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

Aunque se ha demostrado que una supresión viral eficaz con tratamiento antirretroviral (TAR) reduce considerablemente el riesgo de transmisión sexual, no se puede descartar un riesgo residual. Se deben adoptar precauciones para evitar la transmisión conforme a las directrices nacionales.

Pacientes con TAR previo
Symtuza no se debe utilizar en pacientes previamente tratados con una o más mutaciones asociadas a resistencia a DRV (DRV-RAMs) o que tengan un ARN del VIH-1 en plasma ≥ 100.000 copias/ml o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 10 6/l (ver sección 5.1).

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C

Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con tratamiento antirretroviral tienen un mayor riesgo de presentar reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Symtuza en pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis C (VHC). Tenofovir alafenamida es activo frente al virus de la hepatitis B (VHB).

En caso de utilizar de forma conjunta un tratamiento antiviral para la hepatitis C, por favor consulte también la información correspondiente en las las Fichas Técnicas de estos medicamentos.

La suspensión del tratamiento con Symtuza en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB se puede asociar a exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes coinfectados por el VIH y el VHB que suspendan Symtuza con un seguimiento clínico y analítico durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento. Si procede, puede estar justificado iniciar un tratamiento para la hepatitis B. En los pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda la interrupción del tratamiento dado que la exacerbación de la hepatitis post-tratamiento puede conducir a una descompensación hepática.

Symtuza no se debe administrar de forma concomitante con medicamentos que contengan tenofovir disoproxilo (p. ej., fumarato, fosfato o succinato), lamivudina o adefovir dipivoxil, que se utilizan para el tratamiento de la infección por el VHB.

Disfunción mitocondrial

Se ha demostrado que los análogos de los nucleósidos y los nucleótidos causan in vitro e in vivo un grado variable de daño mitocondrial. Se han comunicado casos de disfunción mitocondrial en lactantes no infectados por el VIH expuestos en el útero y/o tras el parto a análogos de nucleósidos. Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos episodios son a menudo transitorios. Se han descrito algunos trastornos neurológicos de comienzo tardío (hipertonía, convulsiones, alteraciones del comportamiento). No se sabe por el momento si estos trastornos neurológicos son pasajeros o permanentes. Se debe hacer un seguimiento clínico y analítico a los niños expuestos en el útero a análogos de nucleósidos y nucleótidos, incluso si no están infectados por el VIH, y en caso de observarse signos o síntomas de interés, se debe hacer una evaluación completa para descartar una disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales sobre el uso de tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Pacientes de edad avanzada

Se dispone de información limitada sobre el uso de Symtuza en pacientes de 65 años en adelante, por lo que se debe administrar con precaución debido a la mayor frecuencia de deterioro de la función hepática y de enfermedades concomitantes u otros tratamientos (ver secciones 4.2 y 5.2).

Hepatotoxicidad

Se ha comunicado hepatitis inducida por medicamentos (p. ej., hepatitis aguda, hepatitis citolítica) con darunavir/ritonavir. Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir (N = 3.063), se notificó hepatitis en el 0,5 % de los pacientes que recibieron tratamiento antirretroviral combinado con darunavir/ritonavir. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida hepatitis B o C crónica, tienen un mayor riesgo de presentar alteraciones de la función hepática, incluidas reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de recibir tratamiento antiviral concomitante contra la hepatitis B o C, consultar la información del producto relevante para estos medicamentos.

Se deben realizar análisis clínicos adecuados antes de iniciar el tratamiento con Symtuza y vigilar a los pacientes durante el tratamiento. Se debe considerar la necesidad de controles más frecuentes de AST/ALT en pacientes con hepatitis crónica subyacente, cirrosis o en pacientes con elevación de las transaminasas previas al tratamiento, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con Symtuza.

Si hay indicios de aparición o empeoramiento de una disfunción hepática (incluyendo elevación clínicamente significativa de las enzimas hepáticas y/o síntomas como cansancio, anorexia, náuseas, ictericia, coloración oscura de la orina, dolor a la palpación del hígado, hepatomegalia) en pacientes que estén tomando Symtuza, se debe considerar rápidamente la interrupción o la suspensión del tratamiento (ver sección 5.3).

Nefrotoxicidad

No se puede descartar un posible riesgo de nefrotoxicidad por la exposición crónica a niveles bajos de tenofovir debido a su administración con tenofovir alafenamida (ver sección 5.3).

Insuficiencia renal

Se ha demostrado que cobicistat reduce el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina. Este efecto en la creatinina sérica, que produce un descenso del aclaramiento estimado de creatinina, se debe tener en cuenta cuando se administre Symtuza a pacientes en los que se utilice el aclaramiento estimado de creatinina para guiar algunos aspectos de su tratamiento clínico, como el ajuste de las dosis de otros medicamentos administrados simultáneamente. Para más información, consulte la ficha técnica de cobicistat.

Pacientes con enfermedades concomitantes

Insuficiencia hepática
No se ha demostrado la seguridad y eficacia de Symtuza o sus componentes en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes graves. Por consiguiente, Symtuza está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debido al aumento de las concentraciones plasmáticas de darunavir libre, Symtuza se debe usar con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver las secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

Pacientes hemofílicos
Se ha descrito un aumento de la frecuencia de hemorragias, incluidos hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa (IP) del VIH. Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la mitad de los casos descritos, se mantuvo la administración de IP del VIH o se reanudó después de haberse interrumpido el tratamiento. Se ha sugerido una relación causal, aunque el mecanismo de acción no se ha aclarado. Así pues, se debe informar a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un aumento de las hemorragias.

Reacciones cutáneas graves

Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir (N = 3.063), se han notificado en el 0,4 % de los pacientes, reacciones cutáneas graves, que pueden acompañarse de fiebre y/o elevaciones de las transaminasas. Se han comunicado en raras ocasiones (< 0,1 %) casos de DRESS (Síndrome de Hipersensibilidad Sistémico con Eosinofilia) y síndrome de Stevens-Johnson, y durante la experiencia poscomercialización se han comunicado necrolisis epidérmica tóxica y pustulosis exantematosa generalizada aguda. La administración de Symtuza se debe suspender inmediatamente si aparecen signos o síntomas de reacciones cutáneas graves. Estas reacciones pueden consistir, entre otras, en exantema grave o exantema acompañado de fiebre, malestar general, cansancio, dolores musculares o articulares, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.

Alergia a las sulfamidas

Darunavir contiene un grupo sulfamida. Symtuza se debe utilizar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfamidas.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento de peso y en los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar relacionados, en parte, con el control de la enfermedad y el modo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Osteonecrosis

Aunque se considera que la etiología es multifactorial (lo que comprende el uso de corticosteroides, el consumo de alcohol, la inmunodepresión intensa y un mayor índice de masa corporal), se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada a un tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se aconsejará a los pacientes que soliciten atención médica si presentan molestias y dolor articular, rigidez articular o dificultades de movimiento.

Síndrome de reactivación inmunitaria

Se ha notificado síndrome de reactivación inmunitaria en pacientes infectados por el VIH tratados con TARC. En los pacientes infectados por el VIH que presentan una inmunodeficiencia grave en el momento del inicio del TARC pueden desarrollar una reacción inflamatoria a los patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, con aparición de cuadros clínicos graves o empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se observan en las primeras semanas o meses siguientes tras el comienzo del TARC. Algunos ejemplos destacados son la retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o focalizadas y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (anteriormente conocida como Pneumocystis carinii). Se efectuará la valoración adecuada de cualquier síntoma inflamatorio y se procederá a su tratamiento cuando se considere necesario. Asimismo, se ha observado reactivación del herpes simple y el herpes zóster en ensayos clínicos con darunavir administrado junto con ritonavir en dosis bajas. Se han comunicado también trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el contexto de la reactivación inmunitaria; sin embargo, el tiempo referido hasta la aparición del trastorno es más variable y estos acontecimientos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

Infecciones oportunistas

Los pacientes que reciban Symtuza o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden seguir sufriendo infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH, por lo que deben continuar bajo una estrecha observación clínica por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Interacciones con otros medicamentos

Administración conjunta con otros medicamentos
Symtuza está indicado como una pauta completa para el tratamiento de la infección por el VIH-1 y no se debe administrar junto con otros antirretrovirales (ver sección 4.5). Symtuza no se debe administrar simultáneamente con medicamentos que requieran potenciación farmacocinética con ritonavir o cobicistat. Symtuza no se debe administrar de forma concomitante con medicamentos que contengan tenofovir disoproxilo (como fumarato, fostato o succinato), lamivudina o adefovir dipivoxil, que se utilizan para el tratamiento de la infección por el VHB.

Población pediátrica

Symtuza no se debe utilizar en pacientes pediátricos menores de 3 años (ver las secciones 4.2 y 5.3).

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas con Symtuza. Las interacciones que se han identificado en estudios con los componentes individuales de Symtuza, es decir, con darunavir (en combinación con dosis bajas de ritonavir), cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamida, determinan las interacciones que pueden ocurrir con Symtuza.

Darunavir y cobicistat

Darunavir es un inhibidor de CYP3A, un inhibidor débil de CYP2D6 y un inhibidor de la glucoproteína-P (gp-P). Cobicistat tiene un mecanismo que se basa en la inhición de CYP3A y es un inhibidor débil de CYP2D6. Cobicistat inhibe los transportadores glucoproteína-P (gp-P), BCRP, MATE1, OATP1B1 y OATP1B3. La administración conjunta de cobicistat con medicamentos que sean sustratos de estos transportadores puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados conjuntamente. No se espera que cobicistat sea un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19. No se espera que cobicistat sea un inductor de CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 o gp-P (MDR1).

La administración conjunta de Symtuza y medicamentos metabolizados fundamentalmente por CYP3A puede producir un incremento de la exposición sistémica a estos medicamentos, lo que podría incrementar o prolongar su efecto terapéutico y provocar reacciones adversas. Por tanto, Symtuza no se debe combinar con medicamentos que para su aclaramiento dependan mucho de CYP3A y cuyo aumento de la exposición sistémica se asocie a acontecimientos graves y/o potencialmente mortales (margen terapéutico estrecho) (ver sección 4.3 o la tabla más abajo).

Darunavir y cobicistat son metabolizados por CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos que inducen la actividad de CYP3A aumenten la eliminación de darunavir y cobicistat, con lo que disminuirían las concentraciones plasmáticas de darunavir y cobicistat (p. ej., efavirenz, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, rifapentina, rifabutina, Hierba de San Juan o Hipérico) (ver sección 4.3 y la siguiente tabla de interacciones).

La administración conjunta de Symtuza y otros medicamentos que inhiben CYP3A puede reducir la eliminación de darunavir y cobicistat y aumentar con ello las concentraciones plasmáticas de darunavir y cobicistat (p. ej., antifúngicos azólicos como clotrimazol). Estas interacciones se describen en las tablas de interacciones que aparecen a continuación.

Al contrario que ritonavir, cobicistat no es un inductor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Si es necesario sustituir ritonavir como potenciador farmacocinético por este tratamiento con cobicistat, se recomienda precaución durante las dos primeras semanas de tratamiento con Symtuza, especialmente si se han reducido o ajustado las dosis de algún medicamento administrado conjuntamente durante el uso de ritonavir.

Emtricitabina

Los estudios in vitro y clínicos de interacciones farmacológicas farmacocinéticas han demostrado que el potencial de interacciones mediadas por el CYP entre emtricitabina y otros medicamentos es bajo.

Emtricitabina no inhibió la reacción de glucuronidación de un sustrato de UGT no específico in vitro. La administración conjunta de emtricitabina con medicamentos que son eliminados por secreción tubular activa puede incrementar las concentraciones de emtricitabina y/o del medicamento administrado conjuntamente. Los medicamentos que reducen la función renal pueden incrementar las concentraciones de emtricitabina.

Tenofovir alafenamida

Tenofovir alafenamida es transportado por la glucoproteína-P (gp-P) y por la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Los medicamentos con un fuerte efecto en la actividad de gp-P y BCRP pueden inducir cambios en la absorción de tenofovir alafenamida. Se espera que los medicamentos que inducen la actividad de gp-P (p. ej., rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) disminuyan la absorción de tenofovir alafenamida, con la consiguiente reducción de la concentración plasmática tenofovir alafenamida, lo que podría conducir a la pérdida del efecto terapéutico de tenofovir alafenamida y el desarrollo de resistencias. Es previsible que la administración conjunta de tenofovir alafenamida con otros medicamentos que inhiben gp-P (p. ej., cobicistat, ritonavir, ciclosporina) aumente la absorción y la concentración plasmática de tenofovir alafenamida. No se sabe si la administración conjunta de tenofovir alafenamida con inhibidores de la xantina oxidasa (p. ej., febuxostat) puede aumentar la exposición sistémica al tenofovir.

Tenofovir alafenamida no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6 in vitro. No es un inhibidor de CYP3A4 in vivo. Tenofovir alafenamida es un sustrato de OATP1B1 y OATP1B3 in vitro. La distribución de tenofovir alafenamida en el organismo puede resultar afectada por la actividad de OATP1B1 y OATP1B3.

Tabla de interacciones

Las interacciones esperadas entre Symtuza con los posibles medicamentos que pueden administrarse de forma concomitante se presentan en la Tabla 1 de abajo y se basan en los estudios realizados con los componentes de Symtuza, de manera individual o en combinación, o son posibles interacciones farmacológicas que se podrían producir. Los estudios de interacciones con los componentes de Symtuza se han realizado solo en adultos. El perfil de interacciones de darunavir depende de si se utiliza ritonavir o cobicistat como potenciador farmacocinético; por tanto, las recomendaciones sobre el uso de darunavir con medicamentos concomitantes pueden ser diferentes. Consulte la ficha técnica de darunavir si desea más información.

Tabla 1: Interacciones entre los componentes individuales de Symtuza y otros medicamentos

INTERACCIONES Y RECOMENDACIONES POSOLÓGICAS CON OTROS MEDICAMENTOS
Medicamentos por áreas terapéuticas Interacción Recomendaciones sobre la administración conjunta
ANTAGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES ALFA
Alfuzosina Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente la concentración de alfuzosina (inhibición de CYP3A4) El uso concomitante de Symtuza con alfuzosina está contraindicado (ver sección 4.3).
ANESTÉSICO
Alfentanilo Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de alfentanilo. El uso concomitante con Symtuza puede hacer necesaria la reducción de la dosis de alfentanilo y requiere un seguimiento por el riesgo de provocar una depresión respiratoria prolongada o retardada.
ANTIÁCIDOS
Hidróxido de aluminio/magnesio Carbonato cálcico Basándose en consideraciones teóricas, no se espera una interacción mecanística. Symtuza se puede utilizar junto con antiácidos sin ajustes de dosis.
ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS
Disopiramida Flecainida Mexiletina Propafenona Lidocaína (sistémica) Amiodarona Dronedarona Quinidina Ranolazina Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de estos antiarrítmicos. (inhibición de CYP3A) Hay que tener precaución y, si es posible, se recomienda vigilar las concentraciones terapéuticas de estos antiarrítmicos cuando se administren simultáneamente con Symtuza. La administración conjunta de amiodarona, dronedarona, quinidina o ranolazina y Symtuza está contraindicada (ver sección 4.3).
Digoxina Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de digoxina. (inhibición de la glucoproteína-P) Se recomienda administrar inicialmente la dosis más baja posible de digoxina a los pacientes que estén recibiendo Symtuza. La dosis de digoxina se ajustará con precaución para obtener el efecto clínico deseado mientras se evalúa el estado clínico general del sujeto.
ANTIBIÓTICO
Claritromicina Basándose en consideraciones teóricas, se espera que claritromicina aumente las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat. (inhibición de CYP3A) Las concentraciones de claritromicina pueden aumentar tras la administración conjunta de DRV/COBI. (inhibición de CYP3A) Se recomienda precaución cuando se combine claritromicina con Symtuza. En pacientes con insuficiencia renal, se debe consultar la dosis recomendada en la ficha técnica de claritromicina.
ANTICOAGULANTE/INHIBIDOR DE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA
Apixabán Dabigatrán etexilato Rivaroxabán Basándose en consideraciones teóricas, la administración conjunta de DRV/COBI con estos anticoagulantes puede incrementar las concentraciones del anticoagulante. (inhibición de CYP3A y/o glucoproteína-P) No se recomienda la administración conjunta de Symtuza y estos anticoagulantes.
Ticagrelor Basándose en consideraciones teóricas, la administración conjunta de DRV/COBI con ticagrelor puede incrementar las concentraciones del anticoagulante. (inhibición de CYP3A y/o glucoproteína-P) La administración concomitante de Symtuza y ticagrelor está contraindicada (ver sección 4.3). Se recomienda el uso de otros antiagregantes plaquetarios no afectados por la inhibición o inducción del CYP (p. ej., prasugrel).
Warfarina Basándose en consideraciones teóricas, DRV/COBI puede alterar las concentraciones plasmáticas de warfarina. Se recomienda vigilar el cociente internacional normalizado (INR) cuando se administre warfarina conjuntamente con Symtuza.
ANTIEPILÉPTICOS
Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína Oxcarbazepina Basándose en consideraciones teóricas, se espera que estos antiepilépticos reduzcan las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat y/o tenofovir alafenamida. (inducción de CYP3A y/o gp-P) La administración conjunta de Symtuza y estos antiepilépticos está contraindicada (ver sección 4.3). No se recomienda la administración conjunta de Symtuza y oxcarbazepina. Se deberán considerar otros antiepilépticos.
Clonazepam Basándose en consideraciones teóricas, se espera que Symtuza aumente las concentraciones de clonazepam (inhibición de CYP3A) Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre Symtuza junto con clonazepam.
ANTIDEPRESIVOS
Medicamentos a base de plantas Hierba de San Juan o Hipérico Basándose en consideraciones teóricas, se espera que la Hierba de San Juan o Hipérico disminuya las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat y/o tenofovir alafenamida. (inducción de CYP3A y/o gp-P) La administración conjunta de Hierba de San Juan o Hipérico y Symtuza está contraindicada (ver sección 4.3).
Paroxetina Sertralina Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodona Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de estos antidepresivos. (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A) No obstante, datos previos de darunavir potenciado con ritonavir mostraron una disminución de las concentraciones plasmáticas de estos antidepresivos (mecanismo desconocido); este último efecto puede ser específico de ritonavir. Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de estos antidepresivos. (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A) Si se van a utilizar estos antidepresivos con Symtuza, se recomienda vigilancia clínica y puede ser necesario un ajuste de la dosis del antidepresivo.
ANTIDIABÉTICOS
Metformina Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de metformina. (inhibición de MATE1) Se recomienda una vigilancia estrecha del paciente y el ajuste de la dosis de metformina en los pacientes que estén tomando Symtuza.
ANTIFÚNGICOS
Clotrimazol Fluconazol Itraconazol Isavuconazol Posaconazol Voriconazol Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de estos antifúngicos, y a su vez, las concentraciones plasmáticas de darunavir, cobicistat y/o tenofovir alafenamida pueden incrementarse con los antifúngicos. (inhibición de CYP3A y/o gp-P) Las concentraciones de voriconazol pueden aumentar o disminuir cuando se administra conjuntamente con DRV/COBI. Se recomienda precaución y vigilancia clínica. Se recomienda vigilar las concentraciones terapéuticas de voriconazol, posaconazol o itraconazol. En caso de que sea necesaria su administración conjunta, la dosis diaria de itraconazol no deberá superar 200 mg. Voriconazol no se debe combinar con Symtuza salvo que la evaluación de la relación entre beneficio y riesgo justifique el uso de voriconazol.
MEDICAMENTOS ANTIGOTOSOS
Colchicina Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de colchicina. (inhibición de CYP3A y/o glucoproteína-P) Se recomienda reducir la dosis de colchicina o interrumpir el tratamiento con colchicina en los pacientes con una función renal o hepática normal si se precisa tratamiento con Symtuza. La combinación de colchicina y Symtuza está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 4.3).
ANTIPALÚDICOS
Artemeter/Lumefantrina Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de lumefantrina. (inhibición de CYP3A) Symtuza y artemeter/lumefantrina se pueden usar sin ajustes de dosis; sin embargo, la combinación se debe utilizar con precaución, ya que aumenta la exposición a lumefantrina.
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina Basándose en consideraciones teóricas, se espera que rifampicina reduzca las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat y/o tenofovir alafenamida. (inducción de CYP3A y/o gp-P) La combinación de rifampicina y Symtuza está contraindicada (ver sección 4.3).
Rifabutina Rifapentina Basándose en consideraciones teóricas, se espera que estos antimicobacterianos reduzcan las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat y/o tenofovir alafenamida. (inducción de CYP3A y/o gp-P) No se recomienda la administración conjunta de Symtuza con rifabutina y rifapentina. Si la combinación es necesaria, la dosis recomendada de rifabutina es de 150 mg 3 veces a la semana en días fijos (por ejemplo, lunes, miércoles y viernes). Es preciso aumentar la vigilancia por si aparecen reacciones adversas asociadas a rifabutina, como neutropenia y uveítis, debido al aumento esperado de la exposición a rifabutina. No se ha estudiado una reducción mayor de la dosis de rifabutina. Se debe tener en cuenta que la administración de dos dosis semanales de 150 mg puede no proporcionar una exposición óptima a rifabutina, con el consiguiente riesgo de resistencia a rifamicina y fracaso del tratamiento. Han de tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el tratamiento adecuado de la tuberculosis en los pacientes infectados por el VIH. Esta recomendación es diferente con darunavir potenciado con ritonavir. Consulte más detalles en la ficha técnica de darunavir.
ANTINEOPLÁSICOS
Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everólimus Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de estos antineoplásicos. (inhibición de CYP3A) Las concentraciones de estos medicamentos pueden incrementarse cuando se administran conjuntamente con Symtuza, con lo que podrían aumentar los acontecimientos adversos generalmente asociados a estos medicamentos. Se recomienda precaución cuando se combine uno de estos antineoplásicos con Symtuza. No se recomienda el uso concomitante de everólimus y Symtuza.
ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS
Perfenazina Risperidona Tioridazina Lurasidona Pimozida Quetiapina Sertindol Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de estos neurolépticos. (inhibición de CYP3A, CYP2D6 y/o gp-P) Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre Symtuza conjuntamente con perfenazina, risperidona o tioridazina. Se considerará la reducción de la dosis de estos neurolépticos cuando se administren conjuntamente con Symtuza. La combinación de lurasidona, pimozina, quetiapina o sertindol y Symtuza está contraindicada (ver sección 4.3).
β-BLOQUEANTES
Carvedilol Metoprolol Timolol Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de estos betabloqueantes. (inhibición de CYP2D6) Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre Symtuza conjuntamente con betabloqueantes y se debe considerar una disminución de la dosis del betabloqueante.
ANTAGONISTAS DE LOS CANALES DEL CALCIO
Amlodipino Diltiazem Felodipino Nicardipino Nifedipino Verapamilo Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de estos antagonistas del calcio. (inhibición de CYP3A) Se recomienda vigilancia clínica de los efectos terapéuticos y adversos cuando se administren estos medicamentos conjuntamente con Symtuza.
CORTICOSTEROIDES
Budesonida Fluticasona Prednisona Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de estos corticosteroides. (inhibición de CYP3A) No se recomienda la administración conjunta de Symtuza y budesonida o fluticasona, a menos que el posible efecto beneficioso del tratamiento sea mayor que el riesgo de efectos adversos sistémicos de los corticosteroides. El uso concomitante de Symtuza puede aumentar el riesgo de aparición de efectos sistémicos de los corticosteroides, como síndrome de Cushing e inhibición de la función suprarrenal. Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre Symtuza conjuntamente con corticosteroides.
Dexametasona (sistémica) Basándose en consideraciones teóricas, se espera que la dexametasona (sistémica) reduzca las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat. (inducción de CYP3A) La dexametasona sistémica se debe utilizar con precaución cuando se administre en combinación con Symtuza.
ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES DE LA ENDOTELINA
Bosentán Basándose en consideraciones teóricas, se espera que bosentán reduzca las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat. (inducción de CYP3A) Se espera que Symtuza aumente las concentraciones plasmáticas del bosentán. (inhibición de CYP3A) No se recomienda la administración conjunta de Symtuza y bosentán.
DERIVADOS ERGOTAMÍNICOS
p. ej. Dihidroergotamina Ergometrina Ergotamina Metilergonovina Basándose en consideraciones teóricas, DRV/COBI puede aumentar la exposición a los derivados ergotamínicos. La administración conjunta de Symtuza y derivados ergotamínicos está contraindicada (ver sección 4.3).
ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA CONTRA EL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC)

Inhibidores de NS3-4A

Boceprevir Basándose en consideraciones teóricas, boceprevir puede reducir las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat y afectar negativamente en la activación y eficacia antiviral de tenofovir alafenamida. Symtuza puede reducir las concentraciones plasmáticas de boceprevir. No se recomienda la administración conjunta de Symtuza y boceprevir.
Simeprevir Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de simeprevir. Simeprevir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat. No se recomienda la administración conjunta de Symtuza y simeprevir.
Daclatasvir Ledipasvir Sofosbuvir Basándose en consideraciones teóricas, no se esperan interacciones de importancia clínica. Se puede utilizar Symtuza junto con sofosbuvir, sofosbuvir/ledipasvir o daclatasvir sin ajustes de dosis.
Plantas medicinales
Hierba de San Juan o Hipérico (Hypericum perforatum) Basándose en consideraciones teóricas, la Hierba de San Juan o Hipérico puede reducir de forma considerable la exposición a DRV/COBI (inducción de CYP3A4) y TAF. (inducción de gp-P) El uso concomitante de Symtuza con estos medicamentos está contraindicado (ver sección 4.3).
INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA
Atorvastatina Fluvastatina Pitavastatina Pravastatina Rosuvastatina Lovastatina Simvastatina Atorvastatina (10 mg una vez al día): AUC de atorvastatina ↑ 290% C max de atorvastatina ↑ 319% C min de atorvastatina ND Rosuvastatina (10 mg una vez al día): AUC de rosuvastatina ↑ 93% C max de rosuvastatina ↑ 277% min de rosuvastatina ND Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, lovastatina y simvastatina. (inhibición y/o transporte de CYP3A) El uso concomitante de un inhibidor de la HMG CoA reductasa y Symtuza puede aumentar las concentraciones plasmáticas del hipolipedimiante, lo que puede causar reacciones adversas como miopatía. Cuando se desee administrar inhibidores de la HMG CoA reductasa simultáneamente con Symtuza, se recomienda empezar con la dosis más baja y aumentarla progresivamente hasta conseguir el efecto clínico deseado, sin dejar de vigilar la seguridad. El uso concomitante de Symtuza con lovastatina y simvastatina está contraindicado (ver sección 4.3).
OTROS FÁRMACOS MODIFICADORES DE LÍPIDOS
Lomitapida Basándose en consideraciones teóricas, se espera que Symtuza aumente la exposición de lomitapida cuando se administran conjuntamente. (inhibición de CYP3A) La administración conjunta está contraindicada (ver sección 4.3)
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR-H 2
Cimetidina Famotidina Nizatidina Ranitidina Basándose en consideraciones teóricas, no se espera una interacción mecanística. Symtuza se puede administrar conjuntamente con antagonistas del receptor-H2 sin ajustes de dosis.
INMUNODEPRESORES
Ciclosporina Sirólimus Tacrólimus Everólimus Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de estos inmunodepresores. (inhibición de CYP3A) Se espera que la administración conjunta de ciclosporina incremente las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida. (inhibición de gp-P) En caso de administración conjunta con Symtuza, se deberá realizar un control terapéutico del medicamento. No se recomienda el uso concomitante de everólimus y Symtuza.
AGONISTAS BETA INHALADOS
Salmeterol Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de salmeterol. (inhibición de CYP3A) No se recomienda el uso concomitante de salmeterol y Symtuza. Esta combinación puede aumentar el riesgo de acontecimientos adversos cardiovasculares asociados a salmeterol, como prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS/TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA DE OPIÁCEOS
Buprenorfina/naloxona Basándose en consideraciones teóricas, DRV/COBI puede aumentar las concentraciones plasmáticas de buprenorfina y/o norbuprenorfina. Puede no ser necesario ajustar la dosis de buprenorfina cuando se administra simultáneamente con Symtuza, pero se recomienda una vigilancia clínica estrecha del paciente por si presentara signos de toxicidad a los opiáceos.
Metadona Basándose en consideraciones teóricas, DRV/COBI puede aumentar las concentraciones plasmáticas de metadona. Con darunavir potenciado con ritonavir se ha observado una pequeña reducción de las concentraciones plasmáticas de metadona. Consulte más detalles en la ficha técnica de darunavir. No se espera que haya que ajustar la dosis de metadona cuando se inicie su administración conjunta con Symtuza. Se recomienda vigilancia clínica, ya que es posible que tenga que ajustarse el tratamiento de mantenimiento en algunos pacientes.
Fentanilo Oxicodona Tramadol Basándose en consideraciones teóricas, DRV/COBI puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos analgésicos. (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A) Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre Symtuza conjuntamente con estos analgésicos.
ANTICONCEPTIVOS BASADOS EN ESTRÓGENOS
Drospirenona Etinilestradiol (3 mg/0,02 mg una vez al día) Etinilestradiol Noretindrona AUC de drospirenona ↑ 58% Cmax de drospirenona ↑ 15% Cmin de drospirenona ND AUC de etinilestradiol 30% Cmax de etinilestradiol 14% Cmin de etinilestradiol ND Basándose en consideraciones teóricas, DRV/COBI puede alterar las concentraciones plasmáticas de noretindrona. Se recomiendan medidas anticonceptivas alternativas o adicionales cuando se administren anticonceptivos basados en estrógenos al mismo tiempo que Symtuza. Las pacientes que utilicen estrógenos como terapia hormonal sustitutiva deberán ser objeto de vigilancia clínica por si presentan signos de deficiencia estrogénica. Cuando se administre Symtuza conjuntamente con un producto que contenga drospirenona, se recomienda vigilancia clínica por si aparece hiperpotasemia.
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA DE TIPO 5 (PDE-5)
Para el tratamiento de la disfunción eréctil Sildenafilo Tadalafilo Vardenafilo Avanafilo Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de estos inhibidores de la PDE-5. (inhibición de CYP3A) Se recomienda precaución cuando se administren inhibidores de la PDE-5 para el tratamiento de la disfunción eréctil junto con Symtuza. Cuando esté indicado el uso concomitante de Symtuza y sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo, se recomienda la administración de dosis únicas de sildenafilo no superiores a 25 mg en 48 horas, dosis únicas de vardenafilo no superiores a 2,5 mg en 72 horas o dosis únicas de tadalafilo no superiores a 10 mg en 72 horas. La combinación de avanafilo y Symtuza está contraindicada (ver sección 4.3).
Para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar Sildenafilo Tadalafilo Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de estos inhibidores de la PDE-5. (inhibición de CYP3A) No se ha establecido una dosis segura y eficaz de sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar cuando se administra conjuntamente con Symtuza. Existe un mayor riesgo de que se produzcan acontecimientos adversos asociados a sildenafilo (como trastornos visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). Por consiguiente, la administración conjunta de Symtuza y sildenafilo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar está contraindicada (ver sección 4.3). No se recomienda la administración conjunta de tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y Symtuza.
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
Dexlansoprazol Esomeprazol Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol Basándose en consideraciones teóricas, no se espera una interacción mecanística. Symtuza se puede administrar conjuntamente con inhibidores de la bomba de protones sin ajustes de dosis.
SEDANTES/HIPNÓTICOS
Buspirona Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem Midazolam (oral) Triazolam Basándose en consideraciones teóricas, se espera que DRV/COBI aumente las concentraciones plasmáticas de estos sedantes/hipnóticos. (inhibición de CYP3A) Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre Symtuza conjuntamente con estos sedantes/hipnóticos y se debe considerar una disminución de la dosis del sedante/hipnótico. Se recomienda precaución cuando se administren conjuntamente Symtuza y midazolam parenteral. Si Symtuza se administra junto con midazolam parenteral, se debe administrar en una unidad de cuidados intensivos o en un entorno similar que garantice una vigilancia clínica estrecha del paciente y un tratamiento adecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar el ajuste de la dosis de midazolam, sobre todo si se administra más de una dosis de este medicamento. La administración conjunta de midazolam o triazolam por vía oral y Symtuza está contraindicada (ver sección 4.3).

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

Embarazo

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de darunavir, cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamida, solos o en combinación, en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no indican efectos perjudiciales directos en relación con el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Solamente se debe utilizar Symtuza durante el embarazo si el posible beneficio justifica el potencial riesgo.

Lactancia

Emtricitabina se excreta en la leche materna. Se desconoce si darunavir, cobicistat o tenofovir alafenamida se excretan en la leche materna. Los estudios en animales han demostrado que darunavir, cobicistat y tenofovir se excretan en la leche.

Teniendo en cuenta tanto la posibilidad de transmisión del VIH como las posibles reacciones adversas para el lactante, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho si están tomando Symtuza.

Fertilidad

No se dispone de datos en seres humanos acerca del efecto de darunavir, cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamida sobre la fertilidad. No se observó ningún efecto en el apareamiento ni la fertilidad de los animales (ver sección 5.3). Basándose en los estudios realizados en animales, no se esperan efectos sobre la reproducción o la fertilidad con Symtuza.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

La influencia de Symtuza sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Se debe informar a los pacientes de que pueden presentar mareos durante el tratamiento con Symtuza (ver sección 4.8).

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de Symtuza se basa en los datos obtenidos en un ensayo Fase 2, comparativo, aleatorizado, doble ciego, GS-US-299-0102, y en todos los datos disponibles de ensayos clínicos y poscomercialización de sus componentes. Como Symtuza contiene darunavir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir alafenamida cabe esperar las reacciones adversas asociadas a cada uno de los componentes individuales.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron diarrea (28%), náuseas (23%), cansancio (14%), cefalea (12%) y exantema (16%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la manera siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de órganos del sistema MedDRA Categoría de frecuencia Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
poco frecuente anemia
Trastornos del sistema inmunológico
frecuente
poco frecuente
hipersensibilidad (al medicamento)
síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria a
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
frecuente anorexia, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia
Trastornos psiquiátricos
frecuente sueños anormales
Trastornos del sistema nervioso
muy frecuente
frecuente
cefalea
mareo
Trastornos gastrointestinales

muy frecuente
frecuente

poco frecuente

diarrea, náuseas
vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia, flatulencia, aumento de las enzimas pancreáticasa
pancreatitis aguda a

Trastornos hepatobiliares
frecuente
poco frecuente
aumento de las enzimas hepáticasa
hepatitis agudab, hepatitis citolíticab
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

muy frecuente

frecuente rara

frecuencia no conocida

exantema (incluyendo exantema macular, maculopapular, papular, eritematoso, prurítico, exantema generalizado y dermatitis alérgica)

angioedema, prurito, urticaria reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicosb, síndrome de Stevens-Johnsonb

necrólisis epidérmica tóxica b, pustulosis exantemática generalizada agudab

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
frecuente
poco frecuente
artralgia, mialgia
osteonecrosisb
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
poco frecuente ginecomastia b
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
muy frecuente frecuente cansancio astenia a
Exploraciones complementarias
frecuente aumento de la creatinina en sangre

aReacciones adversas que no se han notificado en los ensayos clínicos con Symtuza, pero se han notificado con darunavir/cobicistat en el estudio GS-US-216-0130
bOtras reacciones adversas observadas únicamente en otros ensayos con darunavir/ritonavir o durante la experiencia poscomercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Exantema
El exantema es una reacción adversa frecuente en los pacientes tratados con darunavir. El exantema fue mayoritariamente de intensidad leve o moderado, y con frecuencia ocurrió en las cuatro primeras semanas de tratamiento y remitió al continuar con el tratamiento (ver sección 4.4). En el ensayo comparativo Fase 2 en el que se investigó Symtuza como un tratamiento de un solo comprimido, el 11,7% de los pacientes que recibieron Symtuza (N = 103) experimentaron exantema cutáneo (en la mayoría de los casos, de grado 1), de los cuales el 1% de los pacientes suspendieron el tratamiento debido a hipersensibilidad y exantema cutáneo de grado 3.

Parámetros metabólicos
El peso y las concentraciones sanguíneas de lípidos y glucosa pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

En el ensayo Fase 2 de Symtuza realizado en pacientes sin tratamiento previo, se observaron aumentos de los parámetros de lípidos en ayunas, en concreto, colesterol total, colesterol HDL y LDL directo y triglicéridos, entre el momento basal y las semanas 24 y 48. La mediana del aumento con respecto al valor basal fue mayor en el grupo de D/C/F/TAF que en el grupo de DRV+COBI+F/TDF en la semana 24 y en la semana 48. La mediana de la variación del colesterol total fue de 1,04 mmol/l con D/C/F/TAF y de 5 mg/dl (0,13 mmol/l) con D/C/F/TDF (p < 0,001). Se observaron variaciones entre el momento basal y la semana 48 en el colesterol LDL directo (0,67 mmol/l con D/C/F/TAF frente a 0,10 mmol/l con DRV+COBI+F/TDF, p < 0,001), el colesterol HDL (0,18 mmol/l con D/C/F/TAF frente a 0,08 mmol/l con DRV+COBI+F/TDF, p = 0,009) y los triglicéridos (0,33 mmol/l con D/C/F/TAF frente a -0,06 mmol/l con DRV+COBI+F/TDF, p = 0,007).

Alteraciones musculoesqueléticas
Con el uso de inhibidores de la proteasa del VIH, sobre todo en combinación con ITIAN, se han descrito elevaciones de la creatina fosfocinasa (CPK), mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.

Osteonecrosis
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente conocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada a un TARC. Se desconoce su frecuencia (ver sección 4.4).

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria
Los pacientes infectados por el VIH que presentan una inmunodeficiencia grave cuando se instaura el TARC pueden sufrir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. Se han comunicado también trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo referido hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Hemorragias en pacientes hemofílicos
Se han notificado casos de aumento de las hemorragias espontáneas en pacientes hemofílicos tratados con los antirretrovirales inhibidores de la proteasa (ver sección 4.4).

Disminución del aclaramiento estimado de creatinina
Cobicistat aumenta la creatinina sérica debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina sin afectar a la función glomerular renal, lo que se determinó, por ejemplo, empleando la Cistatina C (Cyst C) como marcador de filtración. En el ensayo Fase 2 de Symtuza en pacientes sin tratamiento previo, se produjeron aumentos de creatinina en suero y disminuciones de eGFR CG en la primera evaluación durante el tratamiento (semana 2) y se mantuvieron estables durante 48 semanas. En la semana 48, las variaciones con respecto al valor basal fueron menores con darunavir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida (D/C/F/TAF) que con darunavir+cobicistat+emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (D+C+F/TDF). La mediana de la variación de eGFR CG fue de -2,9 ml/min con D/C/F/TAF y de -10,6 ml/min con D+C+F/TDF (p = 0,017). Cuando se utilizó la Cistatina C como marcador de la filtración, las medianas de las variaciones de la filtración glomerular estimada calculada con la fórmula CKD-EPI (FGe CKD-EPI CistC) fueron, respectivamente, de 6,7 ml/min/1,73 m² y 0,3 ml/min/1,73 m² (p = 0,029).

Población pediátrica

No se ha investigado la seguridad de Symtuza en pacientes pediátricos. No obstante, la seguridad de los componentes de Symtuza se evaluó durante el estudio clínico TMC114-C230 (N = 12) realizado con darunavir y ritonavir y en el estudio GS-US-292-0106 (N = 50) con una combinación de dosis fijas de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir alafenamida. Los datos de estos estudios mostraron que el perfil de seguridad global de los componentes de Symtuza en pacientes pediátricos de 12 a menos de 18 años y con un peso mínimo de 40 kg era similar al observado en la población adulta (ver sección 5.1).

Otras poblaciones especiales

Pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B y/o hepatitis C
Se dispone de información limitada sobre el uso de los componentes de Symtuza en pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis B y/o C.

De los 1.968 pacientes previamente tratados que recibieron darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 estaban coinfectados por la hepatitis B o C. Los pacientes coinfectados tuvieron más probabilidades de presentar elevaciones de las transaminasas hepáticas en el momento basal o durante el tratamiento que aquellos sin hepatitis viral crónica. La seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat en un comprimido de combinación de dosis fijas se evaluó aproximadamente en 70 pacientes coinfectados por el VIH/VHB que estaban recibiendo tratamiento para el VIH en un estudio clínico abierto (GS-US-292-1249). Basándose en esta experiencia limitada, el perfil de seguridad de emtricitabina/tenofovir alafenamida en pacientes coinfectados por el VIH/VHB parece ser similar al observado en los pacientes con monoinfección por el VIH-1 (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

Menu  4.9 - Sobredosificación de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

La experiencia en relación con la sobredosis aguda de Symtuza en el ser humano es limitada. En caso de sobredosis, se deberá vigilar al paciente por si presenta signos de toxicidad (ver sección 4.8).

No hay ningún antídoto específico para la sobredosis de Symtuza. El tratamiento de la sobredosis de Symtuza consiste en medidas generales de apoyo, incluyendo la vigilancia de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. Tanto darunavir como cobicistat presentan una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que se eliminen en cantidades significativas mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. Emtricitabina se puede eliminar mediante hemodiálisis, de forma que se elimina aproximadamente el 30 % de la dosis de emtricitabina durante un periodo de diálisis de 3 horas empezando 1,5 horas después de su administración. Tenofovir se elimina de forma eficaz mediante hemodiálisis con un coeficiente de extracción del 54 % aproximadamente. No se sabe si emtricitabina o tenofovir se pueden eliminar mediante diálisis peritoneal.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, antivirales para el tratamiento de la infección por el VIH, combinaciones, código ATC: aún no asignado

Mecanismo de acción

Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1 (K D de 4,5 x 10-12 M). Inhibe de manera selectiva la escisión de las poliproteínas Gag-Pol codificadas por el VIH en células infectadas por el virus, con lo que impide la formación de partículas virales infecciosas maduras.

Cobicistat es un inhibidor basado en el mecanismo de la subfamilia CYP3A del citocromo P450. La inhibición del metabolismo mediado por CYP3A por acción de cobicistat potencia la exposición sistémica de los sustratos de CYP3A, como darunavir, cuya biodisponibilidad es limitada y su semivida se acorta debido al metabolismo dependiente de CYP3A.

Emtricitabina es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa (ITIAN) y un análogo nucleosídico de la 2’-deoxicitidina. Emtricitabina es fosforilada por las enzimas celulares, formando trifosfato de emtricitabina. El trifosfato de emtricitabina inhibe la replicación del VIH mediante su incorporación en el ADN viral por la transcriptasa inversa (TI) del VIH, lo que provoca la terminación de las cadenas de ADN.

Tenofovir alafenamida es un inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa (ITIANt) y un profármaco fosfonoamidato de tenofovir (análogo de la 2’-desoxiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamida es permeable en las células y, debido al aumento de la estabilidad plasmática y de la activación intracelular mediante hidrólisis por la catepsina A, este fármaco es más eficiente que tenofovir disoproxil en cuanto a la concentración de tenofovir en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) (incluidos linfocitos y otras células diana del VIH) y macrófagos. Una vez dentro de la célula, tenofovir es fosforilado formando el metabolito con actividad farmacológica tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inhibe la replicación del VIH al incorporarse en el ADN viral por la TI del VIH, lo que provoca la terminación de las cadenas de ADN.

Actividad antiviral in vitro

Darunavir, emtricitabina y tenofovir alafenamida demostraron efectos antivirales aditivos o sinérgicos en estudios de combinación de dos fármacos en cultivos celulares.

Darunavir es activo frente a cepas de laboratorio y cepas clínicas aisladas del VIH-1 y frente a cepas de laboratorio del VIH-2 en líneas de linfocitos T con infección aguda, CMSP humanas y macrófagos/monocitos humanos, con una mediana de valores CE 50 que varía entre 1,2 y 8,5 nM (de 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir presenta actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de cepas primarias aisladas de los grupos M (A, B, C, D, E, F, G) y O del VIH-1, con valores CE 50 que varían entre < 0,1 y 4,3 nM. Estos valores de CE 50 son muy inferiores a los límites de concentración tóxica celular del 50 %, comprendidos en el rango de 87 µM a > 100 µM.

Cobicistat no posee actividad antiviral detectable frente al VIH-1 ni antagoniza el efecto antiviral de darunavir, emtricitabina o tenofovir.

La actividad antiviral de emtricitabina frente a cepas clínicas y de laboratorio del VIH-1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, la línea celular MAGI CCR5 y CMSP. Los valores de CE 50 de emtricitabina estuvieron comprendidos entre 0,0013 y 0,64 μM. Emtricitabina mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a los subtipos A, B, C, D, E, F y G del VIH-1 (valores de CE 50 comprendidos entre 0,007 y 0,075 μM) y exhibió actividad específica de las cepas frente al VIH-2 (valores de CE 50 comprendidos entre 0,007 y 1,5 μM).

La actividad antiviral de tenofovir alafenamida frente a cepas clínicas y de laboratorio del subtipo B del VIH-1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, CMSP, monocitos/macrófagos primarios y linfocitos T CD4+. Los valores de CE 50 de tenofovir alafenamida estuvieron comprendidos entre 2,0 y 14,7 μM. Tenofovir alafenamida mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a todos los grupos del VIH-1 (M, N y O), incluidos los subtipos A, B, C, D, E, F y G (valores de CE 50 comprendidos entre 0,10 y 12,0 nM) y exhibió actividad específica de las cepas frente al VIH-2 (valores de CE 50 comprendidos entre 0,91 y 2,63 nM).

Resistencia

La selección in vitro de virus resistentes a darunavir a partir del VIH-1 natural fue muy larga (> 3 años). Los virus seleccionados no crecieron en presencia de concentraciones de darunavir superiores a 400 nM. Los virus seleccionados en estas condiciones y que mostraban una menor sensibilidad a darunavir (intervalo: 23-50 veces) albergaban entre 2 y 4 sustituciones de aminoácidos en el gen de la proteasa. La menor sensibilidad a darunavir de los virus que aparecieron en el experimento de selección no pudo explicarse por la presencia de estas mutaciones en la proteasa.

Las mutaciones de resistencia a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V y L89V) en la proteasa del VIH-1 se identificaron a partir de los datos de ensayos clínicos en pacientes que habían recibido TAR.

La disminución de la sensibilidad a emtricitabina se asocia a mutaciones M184V/I en la IT del VIH-1.

Las cepas del VIH-1 con una menor sensibilidad a tenofovir alafenamida expresan una mutación K65R en la IT del VIH-1; asimismo, se ha observado una mutación K70E transitoria en la IT del VIH-1. Las cepas del VIH-1 con la mutación K65R tienen una sensibilidad ligeramente reducida a abacavir, emtricitabina, tenofovir y lamivudina.

El perfil de resistencia de Symtuza depende de darunavir, emtricitabina y tenofovir alafenamida. Cobicistat no selecciona ninguna mutación de resistencia del VIH debido a su falta de actividad antiviral.

En el ensayo comparativo Fase 2 GS-US-299-0102 realizado en pacientes infectados por el VIH-1 sin tratamiento previo, ningún paciente desarrolló mutaciones de resistencia a darunavir ni mutaciones primarias de la proteasa desde el momento basal hasta la semana 48. Un paciente, que recibió Symtuza, presentó una mutación de resistencia a ITIAN, que apareció en la visita de desenmascaramiento después de la semana 48, consistente en la aparición de una mezcla de virus mutante/natural en la posición K65 (K65K/R) y una mezcla de virus mutante/natural en la posición M184 (M184M/I). Estas mutaciones se asociaron a resistencia a tenofovir disoproxil/tenofovir alafenamida y emtricitabina, respectivamente. No obstante, la sensibilidad fenotípica tanto a emtricitabina como a tenofovir disoproxil se mantuvo dentro del intervalo sensible pese a la presencia de estas mutaciones. El paciente mostró un aumento de la carga viral por encima de 50 copias/ml en la semana 40, seguido de una nueva supresión del ARN del VIH-1 < 50 copias/ml, lo que indica un cumplimiento deficiente del tratamiento.

Estos datos coinciden con el bajo nivel de desarrollo de resistencias observado en estudios históricos que investigaron: (1) darunavir una vez al día, potenciado con ritonavir o cobicistat, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (fundamentalmente, emtricitabina/tenofovir disoproxil) en pacientes con y sin tratamiento previo que no tenían mutaciones de resistencia a darunavir, y (2) emtricitabina y tenofovir alafenamida en pacientes sin tratamiento previo y en pacientes con supresión virológica.

Resistencia cruzada en pacientes infectados por el VIH-1, sin tratamiento previo o con supresión virológica

No se ha observado resistencia cruzada con otros IP del VIH en pacientes naïve con fracaso virológico, que recibían darunavir potenciado.

Los virus resistentes a emtricitabina con la sustitución M184V/I tenían resistencia cruzada a lamivudina, pero conservaban la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina.

Las mutaciones K65R y K70E disminuyeron la sensibilidad a abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina y tenofovir, pero mantuvieron la sensibilidad a zidovudina.

Datos clínicos

Las pruebas de la eficacia de Symtuza una vez al día en pacientes infectados por el VIH-1 se basan en la eficacia demostrada de sus componentes (véanse más detalles en la ficha técnica de darunavir, darunavir/cobicistat y emtricitabina/tenofovir alafenamida), respaldada por el análisis de los datos a 24 y de 48 semanas obtenidos en el ensayo comparativo Fase 2, aleatorizado, doble ciego GS-US-299-0102, realizado con emtricitabina y tenofovir alafenamida (10 mg) administrados con darunavir (800 mg) y cobicistat en un comprimido con combinación de dosis fijas (darunavir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida).

En el estudio GS-US-299-0102, se aleatorizó a pacientes sin tratamiento previo para recibir Symtuza (N = 103) o darunavir potenciado con cobicistat (como fármacos independientes) más una combinación de dosis fijas de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (N = 50) una vez al día. Los pacientes infectados por el VIH-1 elegibles para este ensayo tenían una concentración plasmática de ARN del VIH-1 ≥ 5.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ > 50 células/μl en la selección. La respuesta virológica se definió como una carga viral de ARN del VIH-1 plasmática confirmada < 50 copias/ml.

Los 153 pacientes en total tenían una mediana de edad de 33 años (intervalo de 18-68), el 92,8 % eran varones, el 60,1 % eran de raza blanca, el 34,6 % de raza negra, el 2 % asiáticos y el 1,3 % eran originarios de Hawái o de otras islas del Pacífico. La concentración basal media de ARN del VIH-1 en plasma y la mediana del recuento basal de linfocitos CD4+ fueron de 4,68 log 10copias/ml (DE = 0,515) y de 384 x 10 6células/l (intervalo de 7-1.463 x 10 6células/l), respectivamente.

En la tabla 2 se muestran los datos de eficacia de los análisis realizados a las 24 y 48 semanas en el ensayo GS-US-299-0102.

Tabla 2: Resultados virológicos del estudio GS-US-299-0102 en las semanas 24 y 48a

Semana 24 Semana 48
D/C/F/TAF (N = 103) D+C+F/TDF (N = 50) D/C/F/TAF (N = 103) D+C+F/TDF (N = 50)
Respuesta virológica (análisis por Snapshot)% (N)
ARN del VIH-1 < 50 copias/ml b 75 % (77) 74 % (37) 77 % (79) 84 % (42)
Diferencia entre tratamientos (IC del 95 %)c 3,3 % ( - 11,4 % al 18,1 %) - 6,2 % ( - 19,9 % al 7,4 %)
ARN del VIH-1 < 50 copias/ml-PPd 85 % (77) 79 % (37) 93 % (79) 91 % (42)
Diferencia entre tratamientos (IC del 95 %)c 8,3 % ( - 5,3 % al 22 %) >2,4 % ( - 8,8 % al 13,7 %)
Fracaso virológico 20 % (21) 24 % (12) 16 % (16) 12 % (6)
ARN del VIH-1 ≥ 50 copias/ml 14 % (14) 22 % (11) 7 % (7) 8 % (4)
Suspendieron el fármaco del estudio por otros motivos y último valor de ARN del VIH - 1 disponible ≥ 50 copias/mle 7 % (7) 2 % (1) 9 % (9) 4 % (2)
Ausencia de datos virológicos 5 % (5) 2 % (1) 8 % (8) 4 % (2)
Suspendieron el fármaco del estudio por AA o muertef 1 % (1) 0 1 % (1) 2 % (1)
Suspendieron el fármaco del estudio por otros motivos y último valor de ARN del VIH - 1 disponible < 50 copias/mle 4 % (4) 2 % (1) 7 % (7) 2 % (1)
Cambio medio del recuento de linfocitos CD4+ respecto al valor basal 186 139 231 212

D/C/F/TAF = combinación de dosis fijas de darunavir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir alafenamida
D+C+F/TDF = darunavir potenciado con cobicistat más combinación de dosis fijas de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato
aEl margen permitido para las visitas de las semanas 24 y 48 se fijó entre los días 140 y 195 (inclusive) y entre los días 294 y 377 (inclusive), respectivamente.
bLa población para el análisis principal de la eficacia fue la población completa de análisis, formada por todos los sujetos que (1) fueron aleatorizados en el estudio y (2) recibieron ≥ 1 dosis de la medicación del estudio.
cDiferencia entre los tratamientos (D/C/F/TAF frente a D+C+F/TDF) e IC del 95 % basados en proporciones conforme a la prueba de Mantel-Haenszel ajustadas respecto a la raza y al ARN del VIH-1.
dLa población de análisis por protocolo (PP) se definió como todos los sujetos que (1) fueron aleatorizados en el estudio, (2) recibieron ≥ 1 dosis del fármaco del estudio y (3) no cometieron ninguna transgresión importante del protocolo (por ejemplo, tener una tasa de cumplimiento terapéutico del fármaco del estudio hasta la visita de la semana 48 por debajo del percentil 2,5 o suspender el tratamiento por motivos distintos de la falta de eficacia sin datos en la semana 48).
eSe incluyen aquí los pacientes que suspendieron el tratamiento por motivos distintos de un AA, muerte o falta o pérdida de eficacia (p. ej., retiraron el consentimiento, se perdieron para el seguimiento).
fSe incluyen aquí los pacientes que suspendieron el tratamiento debido a un AA o a la muerte en cualquier momento a partir del día 1 si el resultado fue la ausencia de datos virológicos durante el tratamiento en el margen especificado.

Población pediátrica

El uso de Symtuza en pacientes adolescentes de 12 a menos de 18 años, que no habían recibido previamente TAR y con un peso de al menos 40 kg está respaldado por dos ensayos en pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 (TMC114-C230 y GS-US-292-0106). Se pueden consultar más detalles en la ficha técnica de darunavir y de emtricitabina/tenofovir alafenamida. Se realizó un ensayo Fase 2 abierto (TMC114-C230) para evaluar la farmacocinética, la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de darunavir con dosis bajas de ritonavir en 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 de 12 a menos de 18 años de edad, que no habían recibido previamente TAR y con un peso de al menos 40 kg. Estos pacientes recibieron darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en combinación con otros antirretrovirales. La respuesta virológica se definió como una disminución de la carga viral de ARN del VIH-1 en plasma de al menos 1,0 log 10 frente al valor basal.

Tabla 3: Resultados virológicos en la semana 48 en adolescentes sin TAR previo (algoritmo

TLOVR)

TMC114-C230
Resultados en la semana 48 Darunavir/ritonavir
(N = 12)
ARN del VIH-1 < 50 copias/mla 83,3 % (10)
14
Variación media del recuento de linfocitos CD4+ respecto al valor basalb 221
Disminución ≥ 1,0 log10 de la carga viral plasmática con respecto al valor basal 100%

aImputaciones según el algoritmo TLOVR.
bLos pacientes que no completaron el estudio se imputaron como fracasos: en los pacientes que suspendieron prematuramente el tratamiento se imputa un cambio igual a 0.

En el estudio GS-US-292-0106, se evaluó la eficacia, la seguridad y la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir alafenamida según un diseño abierto, en el que 50 adolescentes infectados por el VIH-1 sin tratamiento previo recibieron emtricitabina y tenofovir alafenamida (10 mg) administrados junto con elvitegravir y cobicistat en un comprimido con combinación de dosis fijas. Los pacientes tenían una mediana de edad de 15 años (intervalo: 12-17), el 56 % eran mujeres, el 12 % eran asiáticos y el 88 % eran de raza negra. En el momento basal, la mediana del ARN del VIH-1 en plasma era de 4,7 log 10 copias/ml, la mediana del recuento de linfocitos CD4+ era de 456 células/mm 3 (intervalo: 95-1,110) y la mediana del porcentaje de CD4+ era del 23 % (intervalo: 7-45 %). En total, el 22 % tenía una concentración basal de ARN del VIH-1 en plasma > 100.000 copias/ml. A las 48 semanas, el 92 % (46/50) había alcanzado un valor de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml, semejante a las tasas de respuesta observadas en los estudios de adultos infectados por el VIH-1 sin tratamiento previo. El aumento medio del recuento de linfocitos CD4+ entre el momento basal y la semana 48 fue de 224 células/mm 3. No se detectó la aparición de resistencia a E/C/F/TAF (elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir alafenamida) durante las 48 semanas. La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Symtuza en uno o más subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de la infección por el VIH-1 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

La biodisponibilidad de todos los componentes de Symtuza fue comparable a la observada cuando se administraron conjuntamente darunavir 800 mg, cobicistat 150 mg y emtricitabina/tenofovir alafenamida 200/10 mg como formulaciones separadas; la bioequivalencia se estableció tras la administración de dosis únicas con el estómago lleno a sujetos sanos (N = 96).

Absorción

La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de darunavir administrado de forma aislada fue del 37 % aproximadamente y aumentó a cerca del 82 % en presencia de 100 mg de ritonavir dos veces al día. La biodisponibilidad absoluta de la cápsula de 200 mg de emtricitabina fue del 93 %.

Todos los componentes se absorbieron rápidamente tras la administración oral de Symtuza a sujetos sanos. Las concentraciones plasmáticas máximas de darunavir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir alafenamida se alcanzaron 4,00; 4,00; 2,00 y 1,5 horas después de la administración, respectivamente. La biodisponibilidad de los componentes de Symtuza no se vio afectada cuando se administró por vía oral como un comprimido partido en comparación con la administración de un comprimido ingerido entero.

La exposición a darunavir y cobicistat administrados en forma de Symtuza fue un 30-45 % menor y un 16-29 % menor, respectivamente, en ayunas que con el estómago lleno. En el caso de emtricitabina, la C max fue 1,26 veces mayor en ayunas, en tanto que el AUC fue similar en ayunas y con el estómago lleno. En cuanto a tenofovir alafenamida, la C max fue 1,82 veces mayor en ayunas, en tanto que el AUC fue un 20 % menor o semejante en ayunas en comparación con el estómago lleno. Los comprimidos de Symtuza deben tomarse con alimentos. El tipo de alimento no influye en la exposición a Symtuza.

Distribución

Darunavir
Darunavir se une a las proteínas del plasma en un proporción aproximada del 95 %. Darunavir se une sobre todo a la glucoproteína ácida α 1 del plasma. Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución de sólo darunavir fue de 88,1 ± 59,0 l (media ± DE) y aumentó a 131 ± 49,9 l (media ± DE) en presencia de 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Cobicistat
Cobicistat se une en una proporción de entre el 97 y el 98 % a las proteínas de plasma humano y el cociente entre las concentraciones medias del fármaco en plasma y sangre fue aproximadamente de 2.

Emtricitabina
La unión in vitro de emtricitabina a las proteínas del plasma humano fue < 4 % e independiente de la concentración por encima del intervalo de 0,02-200 mcg/ml. A la concentración plasmática máxima, el cociente entre las concentraciones medias del fármaco en plasma y sangre fue aproximadamente de 1,0 y el cociente entre las concentraciones medias del fármaco en semen y plasma, de 4,0.

Tenofovir alafenamida
La unión in vitro de tenofovir a las proteínas de plasma humano es < 0,7 % y es independiente de la concentración por encima del intervalo de 0,01-25 mcg/ml. La unión ex vivo de tenofovir alafenamida a las proteínas del plasma humano en las muestras obtenidas durante los estudios clínicos fue del 80 % aproximadamente.

Biotransformación

Darunavir
Los experimentos realizados in vitro con microsomas hepáticos humanos (MHH) indican que darunavir experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir es metabolizado ampliamente en el sistema CYP hepático y, de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo hecho en voluntarios sanos con [ 14C]-darunavir demostró que la mayor parte de la radiactividad del plasma medida después de una dosis única de 400/100 mg de darunavir con ritonavir correspondía al principio activo original. En el ser humano, se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir; todos ellos mostraron una actividad al menos 10 veces inferior a la actividad de darunavir contra el VIH de tipo salvaje.

Cobicistat
Cobicistat es metabolizado mediante oxidación mediada por CYP3A (en la mayor parte) y CYP2D6 (en una menor parte) y no experimenta glucuronidación. Tras la administración oral de [ 14C]- cobicistat, el 99 % de la radiactividad circulante en plasma correspondió a cobicistat intacto. Se observan niveles bajos de metabolitos en orina y heces, y no contribuyen a la actividad inhibidora de CYP3A de cobicistat.

Emtricitabina

Los estudios in vitro indican que emtricitabina no es un inhibidor de las enzimas CYP humanas. Tras la administración de [ 14C]-emtricitabina, la dosis de emtricitabina se recuperó por completo en la orina (aproximadamente 86 %) y las heces (aproximadamente 14 %). El 13 % de la dosis se recuperó en la orina en forma de tres supuestos metabolitos. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico para formar los diastereómeros 3’-sulfóxido (aproximadamente el 9 % de la dosis) y la conjugación con ácido glucurónico para formar el 2’-O-glucurónido (aproximadamente el 4 % de la dosis). No se identificaron otros metabolitos.

Tenofovir alafenamida
El metabolismo es la vía de eliminación principal de tenofovir alafenamida en el ser humano, representando > 80 % de una dosis oral. Los ensayos in vitro han mostrado que tenofovir alafenamida se metaboliza a tenofovir (metabolito principal) por medio de la catepsina A en las CMSP (como linfocitos y otras células diana del VIH) y los macrófagos; y por medio de la carboxilesterasa-1, en los hepatocitos. In vivo, tenofovir alafenamida se hidroliza en las células para formar tenofovir (metabolito principal), que es fosforilado al metabolito activo tenofovir difosfato.

In vitro , tenofovir alafenamida no es metabolizado por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6. Tenofovir alafenamida es metabolizado mínimamente por CYP3A4. Cuando se administra conjuntamente con el inductor moderado de CYP3A efavirenz, la exposición a tenofovir alafenamida no resulta afectada significativamente. Tras la administración de tenofovir
alafenamida, la radiactividad [ 14C] en plasma mostró un perfil dependiente del tiempo, siendo tenofovir alafenamida la especie más abundante en las primeras horas y el ácido úrico en el periodo restante.

Eliminación

Darunavir
Después de una dosis de 400/100 mg de [ 14C]-darunavir con ritonavir, aproximadamente el 79,5 % y el 13,9 % de la cantidad administrada de [ 14C]-darunavir se recuperó en las heces y la orina, respectivamente. Aproximadamente el 41,2 % y el 7,7 % de la dosis recuperada en las heces y en la orina correspondieron, respectivamente, a darunavir intacto. El aclaramiento intravenoso de darunavir solo (150 mg) y en presencia de dosis bajas (100 mg) de ritonavir fue de 32,8 l/h y 5,9 l/h, respectivamente. La mediana de la semivida terminal plasmática de darunavir tras la administración de Symtuza es de 5,5 horas.

Cobicistat
Tras la administración oral de [ 14C]-cobicistat, el 86 % y el 8,2 % de la dosis se recuperó en las heces y la orina, respectivamente. La mediana de la semivida terminal plasmática de cobicistat tras la administración de Symtuza es de 3,6 horas.

Emtricitabina
Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en la orina (aproximadamente 86 %) y en las heces (aproximadamente 14 %). El 13 % de la dosis de emtricitabina se recuperó en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min. Después de la administración oral de Symtuza, la mediana de la semivida de eliminación terminal de emtricitabina es de 17,2 horas.

Tenofovir alafenamida
Tenofovir alafenamida es eliminado fundamentalmente tras ser metabolizado en tenofovir. La mediana de la semivida de eliminación terminal de tenofovir alafenamida fue de 0,3 horas cuando se administró como Symtuza. Tenofovir se elimina del organismo a través de los riñones mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. Tenofovir tiene una mediana de semivida plasmática de 32 horas aproximadamente. La excreción renal de tenofovir alafenamida intacto es una vía secundaria, ya que menos del 1 % de la dosis se elimina por la orina. El metabolito con actividad farmacológica, difosfato de tenofovir, tiene una semivida de 150-180 horas en CMSP.

Poblaciones especiales

Población pediátrica
No se ha investigado la farmacocinética de Symtuza en pacientes pediátricos. No obstante, se dispone de datos farmacocinéticos para los diferentes componentes de Symtuza que indican que las dosis de 800 mg de darunavir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina y 10 mg de tenofovir alafenamida producen exposiciones similares en adultos y en adolescentes de 12 años en adelante, con un peso de al menos 40 kg.

Pacientes de edad avanzada
La información farmacocinética disponible de Symtuza así como de sus componentes individuales en pacientes de edad avanzada es limitada (edad ≥65 años de edad). El análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de darunavir no difiere considerablemente en el intervalo de edad (de 18 a 75 años) evaluado en pacientes infectados por el VIH (N = 12; edad ≥ 65 años) (ver sección 4.4). No se han identificado diferencias farmacocinéticas de interés clínico debidas a la edad con cobicistat, emtricitabina ni tenofovir alafenamida en el rango de edad ≤65 años.

Sexo
El análisis farmacocinético poblacional demostró una exposición a darunavir ligeramente mayor (16,8 %) en las mujeres infectadas por el VIH-1 en comparación con los varones. Esta diferencia no tiene importancia clínica. No se han identificado diferencias farmacocinéticas de interés clínico debidas al sexo con cobicistat, emtricitabina ni tenofovir alafenamida.

Insuficiencia renal

Symtuza no se ha investigado en pacientes con insuficiencia renal. Se dispone de datos farmacocinéticos de los componentes (individuales) de Symtuza.

Darunavir
Los resultados de un estudio de equilibrio de masas efectuado con [ 14C]-darunavir con ritonavir mostraron que aproximadamente el 7,7 % de la dosis administrada de darunavir se excreta en forma de fármaco intacto por la orina. Aunque darunavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, el análisis farmacocinético poblacional demostró que la farmacocinética de darunavir no resulta afectada de manera significativa en los pacientes infectados por el VIH que presentan una insuficiencia renal moderada (FGe CG de 30-60 ml/min, N = 20) (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Cobicistat
Se realizó un ensayo de la farmacocinética de cobicistat en sujetos sin infección por el VIH-1 con insuficiencia renal grave (FGe CG por debajo de 30 ml/min). No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de cobicistat entre los sujetos con insuficiencia renal grave y los sujetos sanos, lo que es congruente con el aclaramiento renal bajo de cobicistat.

Emtricitabina
La exposición sistémica media a emtricitabina fue mayor en los pacientes con insuficiencia renal grave (FGe CG < 30 ml/min) (33,7 μg·h/ml) que en los sujetos con una función renal normal (11.8 μg·h/ml).

Tenofovir alafenamida
No se observaron diferencias de interés clínico en la farmacocinética de tenofovir alafenamida o tenofovir entre los sujetos sanos y los pacientes con insuficiencia renal grave (FGe CG > 15 pero < 30 ml/min) en los estudios de tenofovir alafenamida. No se dispone de datos farmacocinéticos de tenofovir alafenamida en pacientes con una FGe CG < 15 ml/min.

Insuficiencia hepática

Symtuza no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática. Se dispone de datos farmacocinéticos de los componentes (individuales) de Symtuza.

Darunavir
Darunavir se metaboliza y elimina fundamentalmente por el hígado. En un ensayo de dosis múltiples con darunavir/ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que las concentraciones plasmáticas totales de darunavir en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh, N = 8) y moderada (clase B de Child-Pugh, N = 8) eran comparables a las de los sujetos sanos. No obstante, las concentraciones de darunavir libre eran aproximadamente un 55 % (clase A de Child-Pugh) y un 100 % (clase B de Child-Pugh) mayores, respectivamente. Se desconoce la importancia clínica de este aumento. El efecto de la insuficiencia hepática grave en la farmacocinética de darunavir no se ha estudiado (ver las secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Cobicistat
Cobicistat se metaboliza y elimina fundamentalmente por el hígado. Se realizó un ensayo de la farmacocinética de cobicistat en sujetos no infectados por el VIH-1 con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh). No se observaron diferencias de interés clínico en la farmacocinética de cobicistat entre los sujetos con insuficiencia moderada y los sujetos sanos. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) en la farmacocinética de cobicistat.

Emtricitabina
La farmacocinética de emtricitabina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática; no obstante, emtricitabina no es metabolizada de forma significativa por las enzimas hepáticas, por lo que la influencia de la insuficiencia hepática debería ser limitada.

Tenofovir alafenamida
No se observaron cambios de interés clínico en la farmacocinética de tenofovir en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) en la farmacocinética de tenofovir alafenamida.

Infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C
No se han obtenido datos farmacocinéticos suficientes en los ensayos clínicos para determinar el efecto de la infección por el virus de la hepatitis B y/o C en la farmacocinética de darunavir, cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamida (ver las secciones 4.4 y 4.8).

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

Darunavir

Los datos de los estudios no clínicos de darunavir no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Darunavir no tiene efectos sobre la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano y no muestra potencial teratógeno, a los niveles de exposición por debajo de la dosis clínica recomendada en humanos. En ratas jóvenes que recibieron darunavir hasta los días 23-26 (lo que equivale a menos de 2 años de edad en el ser humano), se observó un aumento de la mortalidad con convulsiones en algunos animales. Estos resultados se atribuyeron a la inmadurez de las enzimas hepáticas y de la barrera hematoencefálica. Debido a las incertidumbres relacionadas con la velocidad de desarrollo de la barrera hematoencefálica humana y las enzimas hepáticas, Symtuza no se debe utilizar en pacientes pediátricos menores de 3 años.

Cobicistat

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. No se observaron efectos teratógenos en estudios de toxicidad para el desarrollo realizados en ratas y conejos. En ratas, se produjeron cambios de osificación en la columna vertebral y las esternebras de los fetos con una dosis que causó toxicidad importante a las madres. Los estudios ex vivo realizados en conejos y los estudios in vivo realizados en perros indican que cobicistat tiene un potencial bajo de prolongación del QT y puede prolongar ligeramente el intervalo PR y reducir la función ventricular izquierda con concentraciones medias al menos 10 veces mayores que la exposición humana a la dosis diaria recomendada de 150 mg. Un estudio de carcinogenicidad de cobicistat a largo plazo realizado en ratas reveló potencial carcinogénico específico de esta especie, pero que no se considera relevante para el ser humano. Un estudio de carcinogenicidad a largo plazo en ratones no mostró ningún potencial carcinogénico.

Emtricitabina

Los datos de los estudios no clínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Emtricitabina ha demostrado un potencial carcinogénico bajo en ratones y ratas.

Tenofovir alafenamida

Los estudios no clínicos de tenofovir alafenamida en ratas y perros revelaron que el hueso y el riñón eran los principales órganos afectados por la toxicidad. La toxicidad ósea se observó en forma de reducción de la densidad mineral ósea en ratas y perros con unas exposiciones a tenofovir al menos cuatro veces superiores a las esperadas después de la administración de Symtuza. Se detectó una mínima infiltración de histiocitos en los ojos de perros con exposiciones a tenofovir alafenamida y tenofovir aproximadamente 15 y 40 veces superiores, respectivamente, a las esperadas después de la administración de Symtuza.

Tenofovir alafenamida no fue mutagénico ni clastogénico en los estudios convencionales de genotoxicidad.

Dado que la exposición a tenofovir en ratas y ratones es menor después de la administración de tenofovir alafenamida en comparación con tenofovir disoproxil, se realizaron estudios de carcinogenicidad y un estudio peri-postnatal en ratas solamente con tenofovir disoproxil. Los estudios convencionales de potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo no mostraron riesgos especiales para el ser humano. Los estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos no mostraron ningún efecto en los parámetros de apareamiento, fertilidad y embarazo ni en ningún parámetro fetal. No obstante, tenofovir disoproxil redujo el índice de viabilidad y el peso de las crías en un estudio peri-postnatal de toxicidad a dosis tóxicas para la madre.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

Núcleo del comprimido
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio
Celulosa microcristalina
Sílica coloidal anhidra

Recubrimiento del comprimido

Macrogol 4000
Poli (vinil alcohol)– parcialmente hidrolizado
Talco
Dióxido de titanio
Óxido de hierro amarillo

Menu  6.2 - Incompatibilidades de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

No procede.

Menu  6.3 - Período de validez de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

2 años Después de la primera apertura: 6 semanas

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

Conservar en el envase original con el desecante dentro del frasco para proteger los comprimidos de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) de color blanco, con gel de sílice como desecante (en una bolsita o depósito aparte), provisto de un cierre de polipropileno (PP) a prueba de niños y un precinto sellado por inducción.

Cada frasco contiene 30 comprimidos.
Tamaño de envase de un frasco o tres frascos por caja.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de SYMTUZA Comp. recub. con pelíc. 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Presentación y precios

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película – 1 frasco por envase

Precio industrial notificado:
PVL: 882,40 €
PVP: 938,31 €
PVP IVA: 975,84 €

Condiciones de prescripción y dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso hospitalario.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/17/1225/001- 30 comprimidos recubiertos con película EU/1/17/1225/002- 90 comprimidos recubiertos con película (3 x 30)

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

02/2018 La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.



Fuente: JANSSEN.
Publicado por Vademecum: 04/07/2018