REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml   




Laboratorio: PFIZER GEP S.L.


Alertas por composición:
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Sildenafilo

Evitar

No debe utilizarse en mujeres embarazadas a menos que sea estrictamente necesario. No se sabe si sildenafilo penetra en la leche materna.

Pincha para ver detalles Embarazo

Categoria

En estudios animales ha producido daño fetal y no hay estudios adecuados en mujeres embarazadas. O bien, no se han realizado estudios en animales ni en humanos. Sólo debe administrarse en el embarazo si el beneficio justifica el riesgo potencial.

Sildenafilo

No hay datos sobre el uso de sildenafilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos respecto al embarazo y desarrollo embrionario/fetal. Los estudios en animales han revelado toxicidad respecto al desarrollo posnatal. A causa de la falta de datos, sildenafilo no debe utilizarse en mujeres embarazadas a menos que sea estrictamente necesario.

Pincha para ver detalles Conducción de vehículos/maquinaria

Sildenafilo citrato

En los ensayos clínicos con sildenafilo se notificaron mareos y trastornos visuales, por lo tanto, los pacientes deben saber cómo les puede afectar antes de conducir vehículos o utilizar maquinas.


Alerta farmacéutica y notas informativas.
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ATC: Sildenafilo
PA: Sildenafilo citrato

Envases

  • Env. con 1 vial de 12,5 ml
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  665953
  • EAN13:  8470006659533
  • Precio de Venta del Laboratorio:  47.2€ Precio de Venta al Público IVA:  73.68€
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución contiene 0,8 mg de sildenafilo (como citrato). Cada vial de 20 ml contiene 12,5 ml de solución (10 mg de sildenafilo, como citrato)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.
Solución transparente, incolora.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

Revatio solución inyectable está indicado en el tratamiento de pacientes adultos (≥ 18 años)con hipertensión arterial pulmonar a los que se ha prescrito Revatio oral y que temporalmente no pueden recibir la terapia oral, pero que se encuentran clínica y hemodinámicamente estables.

Revatio (oral) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar tipificada como grado funcional II y III de la OMS, para mejorar la capacidad de ejercicio. Se ha demostrado eficacia en hipertensión pulmonar primaria e hipertensión pulmonar asociada con enfermedades del tejido conjuntivo.

Menu  4.2 - Posología y administración de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Administración concomitante con dadores de óxido nítrico (como el nitrilo de amilo) o nitratos en cualquier forma debido a los efectos hipotensores de los nitratos (ver sección 5.1).

La administración conjunta de inhibidores de la PDE5, incluyendo sildenafilo, con estimuladores de la guanilato-ciclasa, como riociguat, está contraindicado ya que puede producir hipotensión sintomática de forma potencial (ver sección 4.5).

Combinación con los inhibidores más potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (ver sección 4.5).

Pacientes que han perdido la visión en un ojo debido neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA), independientemente de si este episodio se asoció o no con la exposición previa a un inhibidor de la PDE5 (ver sección 4.4).

No se ha estudiado la seguridad de sildenafilo en los siguientes subgrupos de pacientes y por tanto su uso está contraindicado:
Insuficiencia hepática grave,
Antecedentes de ictus o infarto de miocardio reciente, Hipotensión grave (presión sanguínea < 90/50 mmHg) al inicio.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

No se dispone de datos clínicos de la administración de sildenafilo IV en pacientes que están clínica o hemodinámicamente inestables. Por tanto no se recomienda su uso en estos pacientes.

No se ha establecido la eficacia de Revatio en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave (clase funcional IV). Si la situación clínica se deteriora, deben reconsiderarse las terapias que se recomiendan inicialmente en las etapas más graves de la enfermedad (por ejemplo, epoprostenol) (ver sección 4.2).

No se ha establecido el balance riesgo/beneficio de sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar tipificada como clase funcional I de la OMS.

Se han realizado estudios con sildenafilo en hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática), asociada a enfermedades del tejido conectivo o asociada a cardiopatías congénitas como formas de HAP (ver sección 5.1). No se recomienda el uso de sildenafilo en otras formas de HAP.

Retinitis pigmentaria
La seguridad de sildenafilo no ha sido estudiada en pacientes con conocidos trastornos hereditarios degenerativos de la retina tales como retinitis pigmentaria (una minoría de estos pacientes tienen trastornos genéticos de las fosfodiesterasas de la retina) y por tanto no se recomienda su uso.

Acción vasodilatadora
Al prescribir sildenafilo, el médico debe considerar cuidadosamente si los pacientes con ciertas patologías subyacentes pueden verse afectados de forma adversa por los efectos vasodilatadores de carácter leve a moderado producidos por sildenafilo, por ejemplo pacientes con hipotensión, con depleción de volumen, obstrucción grave del flujo ventricular izquierdo o alteración del control autónomo (ver sección 4.4).

Factores de riesgo cardiovascular
En el seguimiento post-comercialización de sildenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, se ha notificado la asociación temporal del uso del sildenafilo con acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, muerte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hipertensión e hipotensión. La mayoría de estos pacientes, aunque no todos, padecían factores de riesgo cardiovascular anteriores. Se ha informado que muchos acontecimientos tuvieron lugar durante o poco tiempo después de la relación sexual y unos pocos sucedieron poco después del uso de sildenafilo sin actividad sexual. No es posible determinar si estos acontecimientos están directamente relacionados con estos factores o con otros factores.

Priapismo
Sildenafilo debe utilizarse con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie), o en pacientes con enfermedades que les pueden predisponer a sufrir priapismo (tales como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).
Se han notificado casos de erección prolongada y priapismo con sildenafilo durante la experiencia post-comercialización. En caso de que la erección persista más de 4 horas, el paciente debe solicitar inmediatamente atención médica. Si el priapismo no se trata inmediatamente, se puede producir daño en el tejido peneano y una pérdida permanente de potencia (ver sección 4.8).

Crisis vaso-oclusivas en pacientes con anemia de células falciformes
Sildenafilo no se debe utilizar en pacientes con hipertensión arterial pulmonar secundaria a anemia de células falciformes. En un estudio clínico se notificaron más frecuentemente acontecimientos de crisis vaso-oclusivas que requirieron hospitalización en los pacientes que recibieron Revatio que en los del grupo placebo lo que condujo a una finalización precoz de este estudio.

Acontecimientos visuales
De forma espontánea, se han comunicado casos de defectos visuales en asociación con la toma de sildenafilo y de otros inhibidores de la PDE5. De forma espontánea y en un estudio observacional, se han comunicado casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, una enfermedad rara, en asociación con la toma de sildenafilo y de otros inhibidores de la PDE5 (ver sección 4.8). En el caso de algún defecto visual repentino, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y se debe considerar un tratamiento alternativo (ver sección 4.3).

Alfa-bloqueantes
Se recomienda precaución cuando se administra sildenafilo a pacientes que reciben un alfa-bloqueante dado que la administración concomitante puede producir hipotensión sintomática en pacientes sensibles (ver sección 4.5). Antes de iniciar el tratamiento con sildenafilo, los pacientes deben encontrarse hemodinámicamente estables con la terapia con alfa-bloqueantes, a fin de minimizar el potencial para desarrollar hipotensión postural. Los médicos deben indicar a los pacientes qué hacer en caso de que experimenten síntomas de hipotensión postural.

Trastornos hemorrágicos
Estudios con plaquetas humanas indican que sildenafilo potencia el efecto antiagregante del nitroprusiato sódico in vitro. No existen datos de seguridad sobre la administración de sildenafilo a pacientes con trastornos hemorrágicos o con úlcera péptica activa. Por lo tanto, sildenafilo se debe administrar a estos pacientes sólo tras una evaluación cuidadosa del beneficio-riesgo.

Antagonistas de la vitamina K
En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, puede existir un mayor riesgo de hemorragia cuando se inicia el tratamiento con sildenafilo en pacientes que ya están tomando un antagonista de la vitamina K, especialmente en pacientes con hipertensión arterial pulmonar secundaria a enfermedad del tejido conjuntivo.

Enfermedad veno-oclusiva
No se dispone de información con sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad pulmonar veno-oclusiva. No obstante, se han comunicado casos de edema pulmonar con amenaza de muerte cuando se han utilizado vasodilatadores (principalmente prostaciclina) en estos pacientes. En consecuencia, si se produjeran signos de edema pulmonar cuando se administra sildenafilo a pacientes con hipertensión pulmonar, debe considerarse la posibilidad de una enfermedad veno-oclusiva asociada.

Uso de sildenafilo con bosentan
No se ha demostrado de forma concluyente la eficacia de sildenafilo en pacientes que ya están en tratamiento con bosentán (ver seciones 4.5 y 5.1).

Uso concomitante con otros inhibidores de la PDE5
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de sildenafilo en pacientes con HAP cuando se administra conjuntamente con otros medicamentos inhibidores de la PDE5, incluyendo Viagra, y por tanto no se recomienda su uso concomitante (ver sección 4.5).

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

A menos que se indique lo contrario, los estudios de interacción se han realizado en varones adultos sanos utilizando sildenafilo oral. Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración.

Efectos de otros medicamentos sobre sildenafilo intravenoso
Las predicciones basadas en un modelo farmacocinético sugieren que las interacciones farmacológicas con los inhibidores del CYP3A4 deberían ser menores que las observadas con la administración de sildenafilo oral. Se espera que se reduzca la magnitud de la interacción para sildenafilo intravenoso, ya que las interacciones del sildenafilo oral se deben, al menos en parte, a los efectos del metabolismo de primer paso.

Efectos de otros medicamentos sobre sildenafilo oral

Estudios in vitro
El metabolismo de sildenafilo está mediado predominantemente por las isoformas 3A4 (principalmente) y 2C9 (en menor medida) del citocromo P450. Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento de sildenafilo y los inductores de estas isoenzimas pueden aumentar el aclaramiento de sildenafilo. Para recomendaciones posológicas, ver secciones 4.2 y 4.3.

Estudios in vivo
Se ha evaluado la administración concomitante de sildenafilo oral y epoprostenol intravenoso (ver secciones 4.8 y 5.1).

No se ha estudiado, en ensayos clínicos controlados, la eficacia y seguridad de sildenafilo administrado con otros tratamientos para la hipertensión arterial pulmonar (por ejemplo, ambrisentán, iloprost). Por tanto se aconseja precaución en caso de administración conjunta.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de sildenafilo cuando se administra junto con otros inhibidores de la PDE5 en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.4)..

El análisis de los datos farmacocinéticos de la población de los ensayos clínicos en hipertensión arterial pulmonar, indicó una reducción del aclaramiento de sildenafilo y/o un aumento de la biodisponibilidad oral cuando se administró concomitantemente con sustratos del CYP3A4 y con la combinación de sustratos del CYP3A4 y beta-bloqueantes. Estos fueron los únicos factores con un impacto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de sildenafilo oral en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. La exposición a sildenafilo en pacientes que recibían sustratos del CYP3A4 y sustratos del CYP3A4 junto con beta-bloqueantes fue un 43% y un 66% mayor, respectivamente, comparada con la de pacientes que no recibían este tipo de medicamentos. La exposición a sildenafilo fue 5 veces mayor con una dosis oral de 80 mg tres veces al día, en comparación a la exposición obtenida con la dosis oral de 20 mg tres veces al día. Este intervalo de concentración cubre el aumento en la exposición a sildenafilo observada en los estudios de interacción diseñados específicamente con inhibidores del CYP3A4 (excepto con los inhibidores más potentes del CYP3A4, por ejemplo ketoconazol, itraconazol, ritonavir).

Los inductores del CYP3A4 parecen tener un impacto substancial sobre la farmacocinética de sildenafilo oral en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, que ha sido confirmado en un estudio de interacción in vivo con el inductor del CYP3A4, bosentan. La administración concomitante de 125 mg de bosentan (un inductor moderado del CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente del CYP2C19) dos veces al día con 80 mg de sildenafilo oral tres veces al día (en estado de equilibrio) administrados de forma concomitante durante 6 días en voluntarios sanos produjo una reducción del 63% del AUC de sildenafilo. Un análisis farmacocinético poblacional de datos de sildenafilo en pacientes adultos con HAP que participaban en ensayos clínicos, entre los que se incluye un estudio de doce semanas destinado a evaluar la eficacia y la seguridad de 20 mg de sildenafilo oral tres veces al día añadidos a una dosis estable de bosentan (62,5 mg – 125 mg dos veces al día), indicó una reducción de la exposición a sildenafilo cuando se administraba conjuntamente con bosentan, similar a la observada en voluntarios sanos (ver secciones 4.4 y 5.1).

En aquellos pacientes que utilizan inductores potentes del CYP3A4, como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan y rifampicina, debe vigilarse estrechamente la eficacia de sildenafilo.

La administración conjunta de ritonavir, inhibidor de la proteasa del VIH, que es un potente inhibidor del citocromo P450, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al día) junto con sildenafilo oral (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 300% (4 veces) en la Cmax de sildenafilo y del 1000% (11 veces) en el AUC plasmática de sildenafilo. A las 24 horas, los niveles plasmáticos de sildenafilo eran todavía de aproximadamente de 200 ng/ml, en comparación con los aproximadamente 5 ng/ml cuando se administra sólo sildenafilo. Este hecho concuerda con los notables efectos de ritonavir sobre un gran número de sustratos del P450. En base a estos resultados farmacocinéticos está contraindicada la administración concomitante de sildenafilo y ritonavir en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).

La administración conjunta de saquinavir, inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor del CYP3A4, en el estado de equilibrio (1200 mg tres veces al día), con sildenafilo oral (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 140% en la Cmax de sildenafilo y del 210% en el AUC de sildenafilo.
Sildenafilo no tuvo efecto sobre la farmacocinética de saquinavir. Para recomendaciones posológicas, ver sección 4.2.

Cuando se administró una dosis única de 100 mg de sildenafilo oral con eritromicina, un inhibidor moderado del CYP3A4, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al día durante 5 días) hubo un incremento del 182% en la exposición sistémica de sildenafilo (AUC). Ver recomendaciones posológicas en la sección 4.2. En voluntarios varones sanos, no se observó evidencia de un efecto de azitromicina (500 mg diarios durante 3 días) sobre el AUC, Cmax, Tmax, constante de velocidad de eliminación o la consiguiente semivida de sildenafilo oral o de su metabolito principal en sangre. No se requiere un ajuste de la dosis. Cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450 e inhibidor no específico del CYP3A4, produjo un aumento del 56% de la concentración plasmática de sildenafilo cuando se administró concomitantemente con sildenafilo oral (50 mg) a voluntarios sanos. No se requiere un ajuste de la dosis.

Se espera que los inhibidores más potentes del CYP3A4 como ketoconazol e itraconazol tengan efectos similares a los de ritonavir (ser sección 4.3). De los inhibidores del CYP3A4 como claritromicina, telitromicina y nefazodona se espera que tengan un efecto entre el de ritonavir y el de los inhibidores del CYP3A4 como saquinavir o eritromicina y se asume un aumento de 7 veces en la exposición. Por tanto, se recomiendan ajustes de dosis cuando se utilizan inhibidores del CYP3A4 (ver sección 4.2).

El análisis farmacocinético de la población en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar que recibían sildenafilo oral sugiere que la administración conjunta de beta-bloqueantes en combinación con sustratos del CYP3A4 puede producir un aumento adicional en la exposición a sildenafilo comparado con la administración de sustratos del CYP3A4 solo.

El zumo de pomelo es un inhibidor débil del metabolismo del citocromo CYP3A4 localizado en la pared intestinal que puede provocar pequeños incrementos de los niveles plasmáticos de sildenafilo oral. No se requiere un ajuste de la dosis, pero no se recomienda el uso concomitante de sildenafilo y zumo de pomelo.

Dosis únicas de antiácido (hidróxido magnésico/hidróxido de aluminio) no afectaron la biodisponibilidad de sildenafilo oral.

La administración concomitante de anticonceptivos orales (30 µg de etinilestradiol y 150 µ g de levonorgestrel) no afectaron la farmacocinética de sildenafilo oral

Nicorandil es un híbrido de activador de los canales de potasio y nitrato. Debido al componente nitrato, tiene potencial para presentar una interacción grave con sildenafilo (ver sección 4.3).

Efectos de sildenafilo oral sobre otros medicamentos

Estudios in vitro
Sildenafilo es un inhibidor débil de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (IC50 > 150 µM) del citocromo P450.

No se dispone de datos sobre la interacción de sildenafilo e inhibidores no específicos de la fosfodiesterasa como teofilina o dipiridamol.

Estudios in vivo
No se han observado interacciones significativas cuando se administró sildenafilo oral (50 mg) concomitantemente con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), metabolizándose ambos por el CYP2C9.

Sildenafilo oral no tuvo efectos significativos sobre la exposición a atorvastatina (el AUC aumentó un 11%), lo que sugiere que sildenafilo no tiene un efecto clínicamente relevante sobre el CYP3A4.

No se observaron interacciones entre sildenafilo oral (dosis única de 100 mg) y acenocumarol.

Sildenafilo oral (50 mg) no potenció el aumento del tiempo de hemorragia causado por ácido acetilsalicílico (150 mg).

Sildenafilo oral (50 mg) no potenció los efectos hipotensores del alcohol en voluntarios sanos con niveles máximos medios de alcohol en sangre de 80 mg/dl.

En un estudio en voluntarios sanos, sildenafilo oral en el estado de equilibrio (80 mg tres veces al día), produjo un aumento del 50% en el AUC de bosentan (125 mg dos veces al día). Un análisis farmacocinético poblacional de datos procedentes de un estudio con pacientes adultos con HAP que recibían tratamiento de base con bosentan (65,5 mg - 125 mg dos veces al día) indicó un aumento (20% (95% IC:9,8 – 30,8) del AUC de bosentan con la administración concomitante de sildenafilo en estado de estacionario (20 mg tres veces al día) de magnitud inferior a la observada en voluntarios sanos cuando se administró conjuntamente con 80 mg de sildenafilo tres veces al día (ver secciones 4.4 y 5.1).

En un estudio de interacción específico, cuando se administró concomitantemente sildenafilo oral (100 mg) junto con amlodipino en pacientes hipertensos, hubo una reducción adicional de la presión sanguínea sistólica en posición supina de 8 mmHg. La correspondiente reducción adicional de la presión sanguínea diastólica en posición supina fue de 7 mmHg. Estas reducciones adicionales de la presión sanguínea eran de magnitud similar a las observadas con sildenafilo cuando se administró solo a voluntarios sanos.

En tres estudios específicos de interacción, se administraron simultáneamente el alfa-bloqueante doxazosina (4 mg y 8 mg) y sildenafilo oral (25 mg, 50 mg o 100 mg) a pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) que estaban estabilizados con el tratamiento con doxazosina. En estas poblaciones del estudio, se observaron reducciones adicionales medias de las tensiones sanguínea sistólica y diastólica en posición supina de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg y 8/4 mmHg, respectivamente, y reducciones adicionales medias de la presión sanguínea en bipedestación de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg y 4/5 mmHg, respectivamente. Infrecuentemente se comunicaron casos de pacientes que sufrieran hipotensión postural sintomática, cuando se administran simultáneamente sildenafilo y doxazosina a pacientes estabilizados con tratamiento con doxazosina. Estos informes incluyeron mareos y vértigo, pero no síncope. La administración simultánea de sildenafilo a pacientes que recibían tratamiento con alfa-bloqueantes puede conducir a hipotensión sintomática en pacientes sensibles (ver sección 4.4).

Sildenafilo oral (dosis única de 100 mg) no afectó a la farmacocinética en estado de equilibrio del inhibidor de la proteasa del VIH, saquinavir, que es un substrato/inhibidor del CYP3A4.

Concordantemente con sus conocidos efectos sobre la vía óxido nítrico/GMPc (ver sección 5.1), sildenafilo ha mostrado potenciar los efectos hipotensores de los nitratos y por tanto está contraindicada su administración concomitante con dadores de óxido nítrico o nitratos en cualquier forma (ver sección 4.3).

Riociguat
Estudios preclínicos mostraron un efecto aditivo de la disminución de la presión arterial sistémica cuando se combinaron inhibidores de la PDE5 con riociguat. Riociguat ha mostrado en ensayos clínicos que aumenta los efectos hipotensores de los inhibidores de la PDE5. En la población estudiada no hubo indicios de un efecto clínico favorable de dicha combinación. El uso concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5, incluyendo sildenafilo, está contraindicado (ver sección 4.3).

Sildenafilo oral no tiene impacto clínicamente significativo sobre los niveles plasmáticos de los anticonceptivos orales (30ε g de etinilestradiol y 150ε g de levonorgestrel).

Población pediátrica
Solo se han realizado estudios de interacción en adultos.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

Mujeres en edad fértil y anticoncepción en hombres y mujeres.
A causa de la falta de datos sobre los efectos de Revatio en mujeres embarazadas, Revatio no está recomendado en mujeres en edad fértil a menos que se utilicen medidas anticonceptivas adecuadas.

Embarazo
No hay datos sobre el uso de sildenafilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos respecto al embarazo y desarrollo embrionario/fetal. Los estudios en animales han revelado toxicidad respecto al desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Revatio no debe utilizarse en mujeres embarazadas a menos que sea estrictamente necesario, ya que no hay datos disponibles.

Lactancia
No hay estudios adecuados ni bien controlados en mujeres lactantes. Los datos de una mujer lactante indican que sildenafilo y su metabolito activo N-desmetil sildenafilo se excretan en la leche materna a niveles muy bajos. No se dispone de datos clínicos sobre los efectos adversos en los lactantes, pero no se espera que las cantidades ingeridas causen efectos adversos. El médico debe evaluar cuidadosamente la necesidad clínica de sildenafilo de la madre y cualquier posible efecto adverso en el lactante.

Fertilidad
Los estudios preclínicos no han revelado un riesgo especial para los humanos en base a los estudios convencionales de fertilidad (ver sección 5.3).

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

La influencia de Revatio sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.

Como en los ensayos clínicos con sildenafilo se notificaron mareos y trastornos visuales, los pacientes deben saber cómo les puede afectar Revatio antes de conducir vehículos o utilizar máquinas.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

Las reacciones adversas resultantes del uso de Revatio intravenoso son similares a los asociados al uso de Revatio oral. Dado que los datos con Revatio intravenoso son limitados y que el modelo farmacocinético predice que 20 mg de la formulación oral y 10 mg de la formulación intravenosa proporcionarán una exposición plasmática similar, la información de seguridad para Revatio intravenoso está apoyada por la de Revatio oral.

Administración intravenosa
Se estima que una dosis de 10 mg de Revatio solución inyectable proporciona una exposición total a sildenafilo libre y a su metabolito N-desmetil con unos efectos farmacológicos combinados comparables a los de una dosis oral de 20 mg.

El estudio A1481262 fue un ensayo monocéntrico, con dosis única, abierto para evaluar la seguridad, tolerancia y farmacocinética de una dosis única de sildenafilo intravenoso (10 mg) administrado como una inyección en bolo en pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) que estaban recibiendo Revatio 20 mg tres veces al día y estaban estables.

Un total de 10 pacientes con HAP se incluyeron y completaron el estudio. La media de los cambios posturales en la presión sanguínea sistólica y diastólica fue pequeña (< 10 mmHg) y volvieron a las valores iniciales después de 2 horas. Con estos cambios no se asociaron síntomas de hipotensión. La media del cambio en el ritmo cardiaco fue clínicamente no significativa. Dos sujetos sufrieron un total de 3 reacciones adversas (rubefacción, flatulencia y sofocos). Se produjo una reacción adversa grave en un sujeto con cardiomiopatía isquémica grave que sufrió una fibrilación ventricular y murió tras 6 días de exposición al fármaco del estudio. Se consideró un efecto no relacionado con el medicamento en estudio.

Administración oral
En el ensayo pivotal de Revatio en hipertensión arterial pulmonar, controlado con placebo, un total de 207 pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con dosis de 20 mg, 40 mg u 80 mg de Revatio oral TID y 70 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo. La duración del tratamiento fue de 12 semanas. La frecuencia global de abandonos en el grupo de pacientes tratados con dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg de sildenafilo TID fue de 2,9%, 3,0% y 8,5% respectivamente, en comparación con el 2,9% con placebo. De los 277 sujetos tratados en el ensayo pivotal, 259 entraron en un ensayo de extensión a largo plazo. Se administraron dosis de hasta 80 mg tres veces al día (4 veces superiores a la dosis recomendada de 20 mg tres veces al día) y tras 3 años, un 87% de los 183 pacientes en tratamiento del estudio estaban recibiendo 80 mg TID de Revatio.

En un ensayo controlado con placebo de Revatio como terapia adyuvante a epoprostenol intravenoso en hipertensión arterial pulmonar, un total de 134 pacientes fueron tratados con Revatio oral (en una titulación fija que se iniciaba con 20 mg pasando a 40 mg y posteriormente a 80 mg, tres veces al día, si se toleraba) y epoprostenol; y 131 pacientes fueron tratados con placebo y epoprostenol. La duración del tratamiento fue de 16 semanas. La tasa global de retirada de los pacientes tratados con sildenafilo/epoprostenol debido a acontecimientos adversos fue del 5,2% en comparación con la del 10,7% en los pacientes tratados con placebo/epoprostenol. Las nuevas reacciones adversas que se notificaron con mayor frecuencia en el grupo de silfenafilo/epoprostenol, fueron: hiperemia ocular, visión borrosa, congestión nasal, sudores nocturnos, dolor de espalda y sequedad de boca. Los acontecimientos adversos conocidos: cefalea, rubefacción, dolor en las extremidades y edema se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con sildenafilo/epoprostenol en comparación con los pacientes que recibían placebo/epoprostenol. De los sujetos que completaron el estudio inicial, 242 entraron en un estudio de extensión a largo plazo. Se administraron dosis de hasta 80 mg TID, y tras 3 años el 68% de los 133 pacientes en tratamiento del estudio estaban recibiendo 80 mg TID de Revatio.

En los dos ensayos de Revatio oral controlados con placebo, los efectos adversos fueron generalmente de leves a moderados. Los efectos adversos más comúnmente comunicados que se produjeron con mayor frecuencia (mayor o igual a 10%) con Revatio en comparación con placebo eran cefalea, rubefacción, dispepsia, diarrea y dolor en una extremidad.

Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas, que se produjeron en > 1% de los pacientes tratados con Revatio y que eran más frecuentes (> 1% de diferencia) con Revatio en el ensayo pivotal o en el conjunto de los datos combinados de los dos ensayos de Revatio controlados con placebo en hipertensión arterial pulmonar, con dosis orales de 20, 40 ó 80 mg TID, se muestran en la siguiente tabla agrupadas por grupos y frecuencias (muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente ((≥ 1/1000 a ≤ 1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse con los datos disponibles)). Dentro de cada grupo de frecuencias, se presentan los efectos adversos en orden descendente de gravedad.

Las reacciones adversas notificadas durante la experiencia post-comercialización se incluyen en cursiva.

Clasificación de Órganos del Sistema MedDRA (V.14.0) Reacción adversa
Infecciones e infestaciones
Frecuentes celulitis, gripe, bronquitis, sinusitis, rinitis, gastroenteritis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes anemia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes retención de líquidos
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes insomnio, ansiedad
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes cefalea
Frecuentes migraña, temblor, parestesia, sensación de ardor, hipoestesia
Trastornos oculares
Frecuentes hemorragia retiniana, alteración visual, visión borrosa, fotofobia, cromatopsia, cianopsia, irritación ocular, hiperemia ocular
Poco frecuentes reducción de la agudeza visual, diplopía, sensación anormal en el ojo
Frecuencia no conocida Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA)*, Oclusión vascular retiniana*, Defectos del campo visual*
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes vértigo
Frecuencia no conocida pérdida súbita de la audición
Trastornos vasculares
Muy frecuentes rubefacción
Frecuencia no conocida hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos
Frecuentes epistaxis, tos, congestión nasal
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes diarrea, dispepsia
Frecuentes gastritis , enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorroides, distensión abdominal, sequedad de boca
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes alopecia, eritema, sudores nocturnos
Frecuencia no conocida erupción
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido
conjuntivo
Muy frecuentes dolor en una extremidad
Frecuentes mialgia, dolor de espalda
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes hematuria
Trastornos del aparato reproductor y de la
mama
Poco frecuentes hemorragia del pene, hematospermia, ginecomastia priapismo, erección aumentada
Frecuencia no conocida
Trastornos generales y alteraciones en el lugar
de administración
Frecuentes pirexia

*Estos efectos/reacciones adversos/as se han notificado en los pacientes que recibían sildenafilo en el tratamiento de la disfunción eréctil en varones (DE).

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

En ensayos realizados en voluntarios sanos con dosis orales únicas de hasta 800 mg, las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis más bajas, pero la incidencia y gravedad aumentó. Con dosis orales únicas de 200 mg aumentó la incidencia de reacciones adversas (cefalea, rubefacción, mareos, dispepsia, congestión nasal y trastornos visuales).

En caso de sobredosis, se deben tomar medidas normales de apoyo. Dado que sildenafilo se une intensamente a proteínas plasmáticas y no se elimina por orina, no se espera que la diálisis renal acelere el aclaramiento del fármaco.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

Grupo farmacoterapéutico: Urológicos. Fármacos utilizados en disfunción eréctil, código ATC: G04B E03

Mecanismo de acción
Sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica de la guanosina monofosfatasa cíclica (GMPc) que es la enzima responsable de la degradación del GMPc. Además de la presencia de esta enzima en el cuerpo cavernoso del pene, la PDE5 está presente en la vasculatura pulmonar. Sildenafilo, por tanto, eleva el GMPc en las células de la vasculatura muscular lisa pulmonar produciendo relajación. En pacientes con hipertensión pulmonar esto puede llevar a vasodilatación del lecho vascular pulmonar y, en menor grado, vasodilatación en la circulación sistémica.

Efectos farmacodinámicos
Los estudios in vitro han mostrado que sildenafilo es selectivo de la PDE5. Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas. Tiene una selectividad 10 veces mayor que por la PDE6, que participa en el mecanismo de fototransducción en la retina. Tiene una selectividad 80 veces superior por la PDE1 y 700 veces superior por la PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11.
Particularmente, sildenafilo es 4.000 veces más selectivo por la PDE5 que por la PDE3, la isoforma fosfodiesterasa específica del AMPc relacionada con el control de la contractilidad cardíaca.

Sildenafilo causa una disminución leve y transitoria en la presión arterial sistémica que, en la mayoría de los casos, no se traduce en efectos clínicos. Tras la administración oral crónica de 80 mg tres veces al día en pacientes con hipertensión sistémica, el cambio medio desde la basal en las tensiones sanguíneas sistólica y diastólica fue una reducción de 9,4 mmHg y 9,1 mmHg, respectivamente. Tras la administración oral crónica de 80 mg tres veces al día en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, se observaron menos efectos sobre la presión sanguínea (una reducción de 2 mmHg tanto en la presión sistólica como diastólica). Con la dosis oral recomendada de 20 mg tres veces al día, no se han observado reducciones de la presión sistólica o diastólica.

Dosis únicas orales de sildenafilo de hasta 100 mg en voluntarios sanos no produjeron efectos clínicamente relevantes sobre el ECG. Tras la administración crónica de 80 mg tres veces al día en pacientes con hipertensión arterial pulmonar no se comunicaron efectos clínicamente relevantes sobre el ECG.

En un ensayo sobre los efectos hemodinámicos de una dosis oral única de 100 mg de sildenafilo en 14 pacientes con cardiopatía coronaria grave (CC) (> 70% de estenosis de al menos una arteria coronaria), las presiones sanguíneas sistólica y diastólica en reposo se redujeron en un 7% y 6%, respectivamente comparadas con la basal. La presión sanguínea sistólica pulmonar media se redujo en un 9%. Sildenafilo no evidenció efectos sobre el gasto cardíaco, ni alteró al flujo sanguíneo en las arterias coronarias estenosadas.

En algunos pacientes, se han detectado diferencias leves y transitorias en la discriminación del color (azul/verde), cuando se utilizó la prueba de tinción Farnsworth-Munsell 100, una hora después de administrar una dosis de 100 mg, sin que se produjeran efectos evidentes a las dos horas de la administración. El mecanismo postulado para este cambio en la discriminación de color se relaciona con la inhibición de la PDE6, que participa en la cascada de fototransducción de la retina.

Sildenafilo no tiene efectos sobre la agudeza visual o sensibilidad al contraste. En un ensayo de pequeño tamaño controlado con placebo en pacientes con degeneración macular temprana documentada (n=9), se demostró que sildenafilo (dosis única, 100 mg) no produjo cambios significativos en las pruebas visuales realizadas (agudeza visual, test de Amsler, discriminación de los colores estimulados por las luces de tráfico, perímetro de Humphrey y fotoestrés).

Eficacia y seguridad clínicas

Eficacia de sildenafilo intravenoso en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP)
Se estima que una dosis de 10 mg de Revatio solución inyectable proporciona una exposición total a sildenafilo libre y a su metabolito N-desmetil, con unos efectos farmacológicos combinados comparables a los de una dosis oral de 20 mg. Esto se basa solo en datos farmacocinéticos (ver sección 5.2. Propiedades farmacocinéticas). No se han documentado las consecuencias de una menor exposición al metabolito N-desmetil observada tras la administración intravenosa repetida de Revatio. No se han realizado ensayos clínicos para demostrar que estas formulaciones poseen una eficacia comparable.

El estudio A1481262 fue un ensayo monocéntrico, con dosis única, abierto para evaluar la seguridad, tolerancia y farmacocinética de una dosis única de sildenafilo intravenoso (10 mg) administrado como una inyección en bolo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) que estaban recibiendo Revatio 20 mg tres veces al día y estaban estables.

Se incluyeron un total de 10 sujetos con HAP que completaron el estudio. Ocho sujetos estaban tomando bosentan y un sujeto estaba tomando treprostinil además de bosentan y Revatio. Tras la administración, se registraron las presiones arteriales de pie y sentados, así como la frecuencia cardiaca, a los 30, 60, 120, 180 y 360 minutos de la administración. La media del cambio basal entre la presión sanguínea de pie y sentado fue mayor a la hora, -9,1 mmHg (SD ± 12,5) y -3,0 (SD ± 4,9) mmHg en la presión sistólica y diastólica, respectivamente. Los cambios medios posturales en la presión sanguínea sistólica y diastólica fueron pequeños (< 10 mmHg) y volvieron a los valores basales hacia las 2 horas.

Eficacia de sildenafilo oral en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP)
Se realizó un ensayo aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo en 278 pacientes con hipertensión pulmonar primaria (idiopática), HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo y HAP tras reparación quirúrgica de cardiopatías congénitas. Se asignaron aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de tratamiento: placebo, sildenafilo 20 mg, sildenafilo 40 mg o sildenafilo 80 mg, tres veces al día. De los 278 pacientes aleatorizados, 277 pacientes recibieron al menos una dosis del medicamento en investigación. La población del ensayo consistía en 68 (25%) hombres y 209 (75%) mujeres con una edad media de 49 años (rango: 18-81 años) y distancia basal en la prueba de la distancia recorrida en 6 minutos entre 100 y 450 metros inclusive (media: 344 metros). 175 pacientes (63%) incluidos fueron diagnosticados de hipertensión pulmonar primaria, 84 (30%) fueron diagnosticados de HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo y 18 (7%) de los pacientes fueron diagnosticados de HAP tras reparación quirúrgica de cardiopatías congénitas. La mayoría de los pacientes pertenecía a la Clase Funcional II de la OMS (107/277; 39%) o III (160/277; 58%) con una distancia basal media en la prueba la distancia recorrida en 6 minutos, de 378 metros y de 326 metros respectivamente; un menor número eran de la Clase funcional I (1/277; 0,4%) o IV (9/277; 3%) en el inicio. No se estudiaron pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda <45% o un acortamiento de la fracción ventricular izquierda <0,2.

Se añadió sildenafilo (o placebo) al tratamiento de base de los pacientes que incluía una combinación de anticoagulantes, digoxina, bloqueantes de los canales del calcio, diuréticos u oxígeno. No se permitió, como terapia añadida, el uso de prostaciclina, análogos de la prostaciclina y antagonistas de los receptores de la endotelina así como tampoco de los suplementos de arginina. Se excluyó del ensayo a los pacientes en los que previamente había fracasado bosentan.

La variable primaria de eficacia fue el cambio entre la distancia recorrida en 6 minutos (DR6M) basal y a las 12 semanas. Se observó un aumento estadísticamente significativo en la DR6Men todos (3) los grupos que recibían dosis de sildenafilo en comparación con placebo. Los aumentos, corregidos con placebo, en la DR6Meran 45 metros (p <0,0001), 46 (p<0,0001) y 50 metros (p<0,0001) con 20 mg, 40 mg y 80 mg de sildenafilo TID, respectivamente. No hubo diferencias significativas en los efectos entre las dosis de sildenafilo. En los pacientes con una DR6M basal <325 metros se observó una mejora en la eficacia con las dosis más altas (mejoras corregidas con placebo de 58 metros, 65 metros y 87 metros con 20 mg, 40 mg y 80 mg TID, respectivamente).

Cuando se analizaron, de acuerdo con la clase funcional de la OMS, se observó un aumento estadísticamente significativo en la DR6M del grupo tratado con dosis de 20 mg. Se observaron unos aumentos de la DR6M frente a placebo, para las clases funcionales II y III, de 49 metros (p=0,0007) y 45 metros (p=0,0031) respectivamente.

La mejoría en la DR6M era visible tras 4 semanas de tratamiento y este efecto se mantuvo durante las semanas 8 y 12. Los resultados fueron generalmente concordantes en los subgrupos de acuerdo con la etiología (HAP primaria y asociada a enfermedad del tejido conectivo), clase funcional de la OMS, sexo, raza, situación, PAP media y IRVP.

Los pacientes que recibían cualquier dosis de sildenafilo alcanzaron una reducción estadísticamente significativa en la presión arterial pulmonar media (PAPm) y la resistencia vascular pulmonar (RVP) en comparación con los tratados con placebo. Los efectos del tratamiento, corregidos con placebo, para la PAPm fueron de –2,7 mmHg (p =0,04), –3,0 mmHg (p =0,01) y –5,1 mmHg (p =0,0001), con 20 mg, 40 mg y 80 mg de sildenafilo TID, respectivamente. Los efectos del tratamiento corregidos con placebo en la RVP fueron de -178 dina.s/cm5 (p=0,0051), -195 dina.s/cm5 (p=0,0017) y -320 dina.s/cm5 (p<0,0001) con 20 mg, 40 mg y 80 mg TID de sildenafilo, respectivamente. El porcentaje de reducción a las 12 semanas con 20 mg, 40 mg y 80 mg TID de sildenafilo en la RVP (11,2%, 12,9%, 23,3%) era proporcionalmente mayor que la reducción en la resistencia vascular sistémica (RVS) (7,2%, 5,9 %, 14,4 %). Se desconoce el efecto de sildenafilo sobre la mortalidad.

Un mayor porcentaje de pacientes en cada dosis de sildenafilo (es decir, 28 %, 36 % y 42 % de los sujetos que recibieron dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg TID de sildenafilo, respectivamente) evidenció una mejoría de al menos una clase funcional de la OMS en la semana 12 comparado con placebo (7 %). Los respectivos odds ratios fueron 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) y 5,75 (p<0,0001).

Datos de supervivencia a largo plazo en población naive
Los pacientes que se incluyeron en el estudio pivotal utilizando la vía oral eran candidatos para entrar en un estudio de extensión, abierto, a largo plazo. A los 3 años, el 87% de los pacientes estaban recibiendo una dosis de 80 mg TID. En el estudio pivotal, un total de 207 pacientes fueron tratados con Revatio, y se evaluó su supervivencia a largo plazo durante un mínimo de 3 años. En esta población, las estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia a los 1, 2 y 3 años fueron de 96%, 91% y 82%, respectivamente. La supervivencia de los pacientes tipificados como clase funcional II de la OMS desde el inicio hasta 1,2 y 3 años fue de 99%, 91% y 84%, respectivamente y de los pacientes tipificados como la clase funcional III de la OMS desde el inicio hasta 1,2 y 3 años fue de 94%, 90% y 81%, respectivamente.

Eficacia de sildenafilo oral en pacientes adultos con HAP (cuando se utiliza en combinación con epoprostenol)
Se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 267 pacientes con HAP que estaban estabilizados con epoprostenol intravenoso. Los pacientes con HAP incluidos padecían Hipertensión Arterial Pulmonar Primaria (212/267, 79%) y HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo (55/267, 21%). Al inicio la mayoría de los pacientes estaban tipificados como clase funcional II (68/267, 26%) o III (175/267, 66%) de la OMS; pocos pacientes estaban tipificados como clase funcional I (3/267, 1%) o IV (16/267, 6%) de la OMS; en unos pocos pacientes (5/267, 2%) se desconocía la clase funcional de la OMS. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o sildenafilo (en una titulación fija que se iniciaba con 20 mg, pasando a 40 mg y posteriormente a 80 mg, tres veces al día, si se toleraba) cuando se utilizaba en combinación con epoprostenol intravenoso.

La variable principal de eficacia era el cambio desde el inicio hasta la semana 16 en la prueba de la distancia recorrida en 6 minutos. Hubo un beneficio estadísticamente significativo en la DR6M para sildenafilo comparado con placebo. Se observó un aumento en la DR6M, corregida con placebo, de 26 metros a favor de sildenafilo (95% IC: 10,8; 41,2) (p=0,0009). En los pacientes que inicialmente alcanzaban una DR6M ≥ 325 metros, el efecto del tratamiento era de 38,4 metros a favor de sildenafilo mientras que en los pacientes que inicialmente recorrían una DR6M <325 metros, el efecto del tratamiento fue de 2,3 metros a favor de placebo. En los pacientes con HAP primaria, el efecto del tratamiento fue de 31,1 metros comparado con 7,7 metros en los pacientes con HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo. La diferencia en los resultados entre los subgrupos aleatorizados puede deberse a la casualidad a la vista del limitado tamaño de la muestra.

Los pacientes tratados con sildenafilo alcanzaron una reducción estadísticamente significativa de la Presión Arterial Pulmonar media (PAPm) en comparación con los tratados con placebo. Se observó un efecto medio del tratamiento, corregido con placebo, de -3,9 mmHg a favor de sildenafilo (95% IC: - 5,7; -2,1) (p=0,00003). El tiempo hasta empeoramiento clínico era una variable secundaria que se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la aparición del primer acontecimiento de empeoramiento clínico (muerte, trasplante pulmonar, inicio del tratamiento con bosentan o un deterioro clínico que requiriese un cambio en el tratamiento con epoprostenol). El tratamiento con sildenafilo retrasó significativamente el tiempo hasta empeoramiento clínico de la HAP en comparación con placebo (p=0,0074). Veintitrés sujetos sufrieron acontecimientos de empeoramiento clínico en el grupo placebo (17,6%) en comparación con 8 sujetos en el grupo de sildenafilo (6,0%).

Datos de supervivencia a largo plazo en un estudio con epoprostenol de tratamiento base
Los pacientes que entraron en el estudio de tratamiento añadido a epoprostenol eran elegibles para entrar en un estudio de extensión abierto a largo plazo. A los 3 años el 68% de los pacientes estaba recibiendo una dosis de 80 mg TID. En el estudio inicial se trataron un total de 134 pacientes con Revatio y se evaluó su estado de supervivencia a largo plazo durante un mínimo de 3 años. En esta población, las estimaciones de supervivencia de Kaplan-Meier a 1, 2 y 3 años fueron de 92 %, 81 % y 74 %, respectivamente.

Eficacia y seguridad en pacientes adultos con HAP (cuando se utiliza en combinación con bosentan)
Se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 103 sujetos con HAP (grado funcional II y III de la OMS) clínicamente estables, que llevaban en tratamiento con bosentan un mínimo de tres meses. Los pacientes con HAP incluían aquellos pacientes con HAP primaria y HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo. Se aleatorizó a los pacientes para recibir placebo o sildenafilo (20 mg tres veces al día) en combinación con bosentan (62,5 - 125 mg dos veces al día). La variable principal de eficacia fue el cambio en la DR6M desde el inicio a la semana 12. Los resultados indican que no se observa una diferencia significativa en la media del cambio en la DR6M desde el inicio entre 20mg de sildenafilo y placebo (13,62 m (95% IC: -3,89 a 31,12) y 14,08 m (95% IC: -1,78 a 29,95), respectivamente).

Se observaron diferencias en la DR6M entre los pacientes con HAP primaria y los pacientes con HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo. En el caso de los sujetos con HAP primaria (67 sujetos), la media del cambio desde el inicio fue de 26,39 m (95% IC: 10,70 a 42,08) y 11,84 m (95% IC: -8,83 a 32,52) para los grupos con sildenafilo y placebo, respectivamente. Sin embargo, en el caso de los sujetos con HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo (36 sujetos), la media del cambio desde el inicio fue de -18,32 m (95% IC: -65,66 a 29,02) y 17,50 m (95% IC: -9,41 a 44,41) para los grupos con sildenafilo y placebo, respectivamente.

En conjunto, los acontecimientos adversos fueron, por lo general, similares entre ambos grupos de tratamiento (sildenafilo más bosentan frente a bosentan en monoterapia), y coherentes con el perfil de seguridad conocido de sildenafilo cuando se emplea en monoterapia (ver secciones 4.4 y 4.5).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

Absorción
La biodisponibilidad oral media absoluta de sildenafilo es del 41% (rango 25-63%). En el estudio A1481262 se observaron una Cmax, Cl y AUC (0-8) de 248 ng/ml, 30,3 l/h y 330 ng h/ml, respectivamente. La Cmax y AUC (0-8) del metabolito N-desmetil fueron de 30,8 ng/ml y 147 ng h/ml, respectivamente.

Distribución
El volumen medio de distribución (Vdss) en estado de equilibrio para sildenafilo es de 105 l, indicando una distribución tisular del fármaco. Tras la administración de dosis orales de 20 mg tres veces al día, la concentración plasmática máxima total media de sildenafilo en el estado de equilibrio es aproximadamente 113 ng/ml. Sildenafilo y su metabolito principal circulante N-desmetil se encuentran unidos a proteínas plasmáticas en un 96%. La unión a proteínas es independiente de las concentraciones totales de ambos compuestos.

Biotransformación
Sildenafilo se metaboliza predominantemente por las isoenzimas microsomales hepáticas CYP3A4 (principalmente) y CYP2C9 (en menor medida). El metabolito principal circulante resulta de la N- desmetilación de sildenafilo. Este metabolito tiene un perfil de selectividad por las fosfodiesterasas similar a sildenafilo y la potencia in vitro por PDE5 es de aproximadamente el 50% de la del principio activo original. El metabolito N-desmetil continúa metabolizándose, con una vida media terminal de aproximadamente 4 horas. En pacientes con hipertensión pulmonar, las concentraciones plasmáticas del metabolito desmetilo son aproximadamente el 72% de las de sildenafilo tras una administración diaria de 20 mg oral tres veces al día (traduciéndose su contribución en un 36% de los efectos farmacológicos de sildenafilo). Se desconocen los efectos posteriores sobre la eficacia. En voluntarios sanos, los niveles plasmáticos del N-desmetil metabolito tras la administración de dosis intravenosas son significativamente inferiores a los observados tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio del metabolito N-desmetil son de aproximadamente el 16% frente al 61% de las de sildenafilo tras la administración intravenosa y oral, respectivamente.

Eliminación
El aclaramiento total de sildenafilo es de 41 l/hora, con una fase terminal resultante en una vida media de 3-5 horas. Tras la administración oral o intravenosa, sildenafilo se excreta en forma de metabolitos predominantemente en heces (aproximadamente el 80% de la dosis oral administrada) y en menor medida en orina (aproximadamente el 13% de la dosis oral administrada).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada:
Sildenafilo mostró un aclaramiento reducido en voluntarios sanos de edad avanzada (más de 65 años), siendo las concentraciones plasmáticas de sildenafilo y de su metabolito activo N-desmetil un 90% más altas que las observadas en voluntarios sanos jóvenes (18-45 años). La concentración de sildenafilo libre en el plasma fue aproximadamente un 40% mayor, debido al efecto que el envejecimiento ejerce sobre la unión a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia renal
En voluntarios con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina = 30-80 ml/min), no se alteró la farmacocinética de sildenafilo después de recibir una única dosis oral de 50 mg. En voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), se redujo el aclaramiento de sildenafilo, con un aumento del AUC y Cmax del 100% y del 88% respectivamente, en comparación a los voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Además, los valores de AUC y Cmax para el metabolito N-desmetil aumentaron significativamente en 200% y 79%, respectivamente en sujetos con insuficiencia renal grave en comparación con sujetos con función renal normal.

Insuficiencia hepática
En voluntarios con cirrosis hepática de leve a moderada (Child-Pugh clase A y B), el aclaramiento de sildenafilo se redujo, resultando en aumentos en el AUC (85%) y Cmax (47%) en comparación con voluntarios de la misma edad sin insuficiencia hepática. Además, los valores del AUC y Cmax para el metabolito N-desmetil estaban significativamente aumentados en un 154% y 87%, respectivamente en sujetos con cirrosis en comparación con sujetos con la función hepática normal. La farmacocinética de sildenafilo en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido estudiada.

Farmacocinética en la población
En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, las concentraciones medias en el estado de equilibrio eran de 20–50% superiores en el rango de dosis oral estudiado de 20-80 mg tres veces al día en comparación con los voluntarios sanos. La Cmin era el doble en comparación con los voluntarios sanos. Ambos hallazgos sugieren un menor aclaramiento y/o una mayor biodisponibilidad de sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar en comparación con voluntarios sanos.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

Los datos de los estudios no clínicos no mostraron riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

En las crías de ratas que fueron tratadas pre- y postnatalmente con 60 mg/kg de sildenafilo, se observó una reducción del tamaño de la camada, un peso inferior en el día 1 y una reducción de la supervivencia en el día 4 con exposiciones que eran aproximadamente cincuenta veces la exposición intravenosa esperada en humanos con 10 mg tres veces al día. En los estudios preclínicos se han observado efectos con exposiciones que se consideraron suficientemente en exceso de la dosis máxima en humanos lo que indica poca relevancia para el uso clínico.

No hubo reacciones adveras, con posible relevancia para el uso clínico, observadas en animales con los niveles de exposición clínicamente relevantes que no hubieran sido observadas en los ensayos clínicos.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

Glucosa
Agua para preparaciones inyectables

Menu  6.2 - Incompatibilidades de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos o diluyentes para administración intravenosa, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Menu  6.3 - Período de validez de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

3 años

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

Este medicamento no requiere ninguna condicional especial de conservación.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

Cada envase contiene un vial de 20 ml claro, de vidrio tipo I con tapón de clorobutilo y cápsula de aluminio.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de REVATIO Sol. iny. 0,8 mg/ml

Este medicamento no requiere dilución o reconstitución antes de su uso.

Cada vial de 20 ml contiene 10 mg de sildenafilo (como citrato). La dosis recomendada de 10 mg requiere un volumen de 12,5 ml que se administra mediante una inyección intravenosa en bolo.

Se ha demostrado su compatibilidad química y física con los siguientes diluyentes:

suero glucosado al 5%
solución de 9 mg/ml de cloruro sódico (0,9%)
solución de Ringer lactato
suero glucosado al 5% con cloruro sódico al 0,45%
suero glucosado al 5% con solución de Ringer lactato
suero glucosado al 5% con 20mEq de cloruro potásico

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Bélgica

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/318/002

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28/octubre/2005
Fecha de la última renovación: 23/septiembre/2010

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.



Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Consultado por Vademecum: 21/05/2019
Consulte en la AEMPS posibles actualizaciones posteriores a nuestra fecha de consulta.