Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional KYMRIAH Células dispersión para perfusión   




Laboratorio: NOVARTIS FARMACEUTICA


Alertas por composición:
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Tisagenleucleucel

Evitar

Se desconoce si se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Se debe advertir a las mujeres que están dando pecho del posible riesgo para el lactante.

Pincha para ver detalles Embarazo
Tisagenleucleucel

No hay datos sobre su uso en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios en animales con tisagenlecleucel para determinar si puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se desconoce si tisagenlecleucel tiene la capacidad de transferirse al feto por vía placentaria y causar toxicidad fetal, incluyendo linfopenia de células B. No se recomienda utilizarlo durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe advertir a las mujeres embarazadas o en edad fértil de los posibles riesgos para el feto. Las mujeres embarazadas que hayan recibido tisagenlecleucel podrían presentar hipogammaglobulinemia. En los recién nacidos de madres tratadas con tisagenlecleucel está indicado la evaluación de los niveles de inmunoglobulinas.

Pincha para ver detalles Conducción de vehículos/maquinaria

Tisagenlecleucel

Tisagenlecleucel tiene gran influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a los posibles efectos neurológicos, incluido alteración del estado mental o convulsiones, los pacientes que reciban Kymriah tienen riesgo de alteración o disminución de la conciencia o de la coordinación en las 8 semanas tras la perfusión.

 

ATC: Tisagenleucleucel
PA: Tisagenlecleucel
EXC: Dextrán 40
Dimetil sulfóxido
Sodio y otros.

Envases

  • Env. con 1-3 bolsas de perfusión (1 dosis)
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Medicamento Huérfano
  • Fi: Medicamento financiado sólo para determinadas indicaciones
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  723579
  • EAN13:  8470007235798
  • Conservar en frío: Sí
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

KYMRIAH Células dispersión para perfusión

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2.1 Descripción general

Kymriah es un tratamiento inmunocelular que contiene tisagenlecleucel, que consiste en células T autólogas modificadas genéticamente ex vivo utlizando un vector lentiviral que codifica un receptor de antígeno quimérico anti-CD19 (CAR, por sus siglas en inglés).

2.2 Composición cualitativa y cuantitativa

Cada bolsa de perfusión de etilenvinilacetato (EVA) de Kymriah contiene células de tisagenlecleucel en dispersión en un lote dependiente de la concentración de las células T autólogas genéticamente modificadas que expresan un receptor de antígeno quimérico anti-CD19 (células T CAR positivas viables) (ver sección 4.2).

La concentración de las células T CAR-positivas viables depende de la indicación y del peso corporal (para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda [LLA] de células B). La composición celular y el número final de células es diferente entre cada lote de cada paciente. Además de las células T, también pueden estar presentes células Natural Killer (NK). La información cuantitativa de las células T CAR-positivas viables/ml y del número total de células en el producto se indica en la etiqueta del lote específico para cada paciente.

1 o más bolsas de perfusión que contienen un total de 1,2 x 106 a 6 x 108 de células T CAR positivas viables.

Excipiente con efecto conocido

Este medicamento contiene 2,43 mg de sodio por ml y 24,3 mg a 121,5 mg de sodio por dosis.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Dispersión para perfusión.

Dispersión incolora ligeramente amarillenta.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

Kymriah está indicado en el tratamiento de:

  • Leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída post-trasplante o en segunda o posterior recaída en pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad, inclusive.
  • Linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico en pacientes adultos.

Menu  4.2 - Posología y administración de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Se deben considerar las contraindicaciones a la quimioterapia de linfodeplección.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

Trazabilidad

Se debe conservar el nombre del medicamento, el número de lote y el nombre del paciente tratado durante un periodo de 30 años.

Motivos para retrasar el tratamiento

Debido a los riesgos asociados con el tratamiento con Kymriah, la perfusión se debe retrasar si el paciente presentara alguna de las siguientes condiciones:

  • - Reacciones adversas sin resolver (en particular, reacciones pulmonares, reacciones cardiacas o hipotensión) de quimioterapias anteriores.
  • - Infección no controlada activa.
  • - Enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) activa.
  • - Empeoramiento clínico significativo de la carga leucémica o progresión rápida del linfoma tras la quimioterapia de linfodeplección.

Donación de sangre, órganos, tejidos y células

Los pacientes tratados con Kymriah no deben donar sangre, ni órganos, ni tejidos, o células.

Leucemia o linfoma del sistema nervioso central (SNC) activa

Existe poca experiencia del uso de Kymriah en pacientes con leucemia del SNC activa y linfoma del SNC activo. Por lo tanto no se ha establecido el riesgo/beneficio es estas poblaciones.

Síndrome de liberación de citoquinas

Tras la perfusión de Kymriah se ha observado de forma frecuente el síndrome de liberación de citoquinas, que incluye muerte o reacciones que podrían ser potencialmente mortales (ver sección 4.8). En la mayoría de los casos, el síndrome de liberación de citoquinas aparece entre los días 1 y 10 (mediana de inicio de 3 días) después de la perfusión de Kymriah. La mediana de tiempo de resolución del síndrome de liberación de citoquinas fue de 8 días.

Los síntomas del síndrome de liberación de citoquinas podrían ser fiebre alta, escalofríos, mialgia, artralgias, náuseas, vómitos, diarrea, diaforesis, erupción, anorexia, fatiga, dolor de cabeza, hipotensión, disnea, taquipnea e hipoxia. Pueden observarse también alteraciones orgánicas como insuficiencia cardiaca y arritmia, insuficiencia renal y daño hepático acompañado de elevaciones de la aspartato aminotransferasa (AST), de la alanina aminotransferasa (ALT) o de la bilirrubina total. En algunos casos podrían aparecer en el contexto del síndrome de liberación de citoquinas, coagulación intravascular diseminada (CID), con bajos niveles de fibrinógeno, síndrome de fuga capilar, síndrome de activación macrofágica (SAM) y linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) . Estos signos y síntomas deben vigilarse bien en los pacientes, incluida la fiebre.

Los factores de riesgo del síndrome de liberación de citoquinas grave en pacientes pediátricos y jóvenes adultos con LLA de células B son: una alta carga tumoral previa a la perfusión, carga tumoral no controlada o acelerada tras la quimioterapia de linfodeplección, infección activa e inicio precoz de la fiebre o del síndrome de liberación de citoquinas tras la perfusión de Kymriah. La alta carga tumoral previa a la perfusión de Kymriah fue identificada como un factor de riesgo para el desarrollo de síndrome de liberación de citoquinas en pacientes adultos con LBDCG.

En todas las indicaciones, se ha de administrar un tratamiento profiláctico y terapéutico para las infecciones y se ha de garantizar la resolución completa de las infecciones existentes. Las infecciones también pueden ocurrir durante el síndrome de liberación de citoquinas y podrían incrementar el riesgo de muerte.

Manejo del síndrome de liberación de citoquinas asociado a Kymriah
El síndrome de liberación de citoquinas solo debe manejarse de acuerdo al cuadro clínico siguiendo el algoritmo incluido en la Tabla 1. Algoritmo para el manejo de síndrome de liberación de citoquinas. Se han administrado tratamientos anti-IL-6-como tocilizumab para síndrome de liberación de citoquinas leves o graves asociados a Kymriah. En el centro debe haber disponibilidad de una dosis de tocilizumab por paciente para su uso antes de la perfusión de Kymriah. . El centro debe tener accesibilidad a dosis adicionales de tocilizumab en 8 horas. En caso de una emergencia potencialmente mortal podrían administrarse corticoides. Tisagenlecleucel continúa expandiéndose y persiste tras la administración de tocilizumab y corticoides. Los pacientes con disfunción cardiaca significativa deben ser tratados según los procedimientos de cuidados intensivos y debe considerarse tomar medidas como la ecocardiografía. No están recomendados los antagonistas de factor de necrosis tumoral (antiTNF) en el manejo del síndrome de liberación de citoquinas asociado a Kymriah.

Tabla 1 Algoritmo para el manejo del síndrome de liberación de citoquinas

Gravedad del síndrome de liberación de citoquinas Manejo
Síndrome prodómico
Fiebre de grado bajo, fatiga, anorexia
Observación del paciente; descartar una infección; administrar antibióticos según guías locales si hubiese neutropenia febril; administración de tratamiento de soporte.
Síndrome de liberación de citoquinas que requiere una intervención moderada – presenta uno o más de los siguientes síntomas:
– Fiebre alta
– Hipoxia
– Hipotensión moderada
Administración de antipiréticos, oxígeno, hidratación endovenosa y/o vasopresores según necesidad.

Síndrome de liberación de citoquinas que requiere una intervención moderada o agresiva – presenta uno o más de los siguientes síntomas
– Inestabilidad hemodinámica a pesar de hidratación endovenosa y vasopresores de soporte
– Empeoramiento de la dificultad respiratoria, incluyendo infiltrados pulmonares, aumento los requerimientos de oxígeno incluido oxigenoterapia de alto flujo y/o necesidad de ventilación mecánica
– Rápido deterioro clínico
  • Administración de una dosis alta o múltiples de vasopresosres, oxígeno, ventilación mecánica y/o otros cuidados de soporte según necesidad.
  • Administración de tocilizumab.
    • - Peso del paciente menor de 30 kg: 12 mg/kg intravenoso durante 1 hora
    • - Peso del paciente ≥30 kg: 8 mg/kg intravenoso durante 1 hora (dosis máxima de 800 mg)
Repetir la administración de tocilizumab según necesidad con un intervalo mínimo de 8 horas en caso de que no hubiera mejoría clínica.

Si no hubiese respuesta con la segunda dosis de tocilizumab, considerar una tercera dosis de tocilizumab o buscar otras medidas alternativas de tratamiento del síndrome de liberación de citoquinas.

Límite máximo de 4 dosis en total de tocilizumab.
  • Si no existiera mejoría con la primera dosis de tocilizumab en 12 a 18 horas, o empeoramiento en cualquier momento, administrar 2 mg/kg metilprednisolona como dosis inicial, después 2 mg/kg al día hasta que no se necesiten ni vasopresores ni oxígeno, luego disminuir.

Reacciones adversas neurológicas

Los efectos neurológicos, en particular la encefalopatía, el síndrome confusional o los delirios, aparecen frecuentemente con Kymriah y pueden ser graves o potencialmente mortales (ver sección 4.8). Otras manifestaciones incluyen nivel de consciencia disminuido, convulsiones, afasia y alteraciones del habla. La mayoría de los eventos neurológicos sucedieron en las 8 semanas tras la perfusión de Kymriah y fueron transitorios. La mediana de tiempo de aparición de los primeros eventos neurológicos fue de 8 días en LLA de células B y 6 días en LBDCG. La mediana de tiempo hasta la resolución fue de 7 días en LLA de células B y de 13 días en LBDCG. Los eventos neurológicos pueden aparecer de forma concomitante con el síndrome de liberación de citoquinas, tras la resolución del síndrome de liberación de citoquinas o en ausencia de síndrome de liberación de citoquinas.

Se deben controlar los efectos neurológicos en los pacientes. En el caso de efectos neurológicos, se debe diagnosticar y manejar al paciente dependiendo de la enfermedad subyacente y de acuerdo a las guías locales.

Infecciones y neutropenia febril

Los pacientes, con una infección activa, incontrolada, no deben iniciar el tratamiento con Kymriah hasta que no se haya resuelto la infección. Antes de la perfusión de Kymriah, se debe seguir un tratamiento profiláctico de infecciones de acuerdo a las pautas estándar según el grado de inmunosupresión precedente.

Tras la perfusión de Kymriah ha habido pacientes con infecciones graves frecuentes, incluso han llegado a ser potencialmente mortales o mortales (ver sección 4.8). Se deben controlar los signos y síntomas de infección en los pacientes y tratarlos adecuadamente. Según corresponda, se debe administrar antibióticos de forma profiláctica y se deben realizar pruebas de vigilancia antes y durante el tratamiento con Kymriah. Se sabe que las infecciones pueden complicar el curso y el manejo de un síndrome de liberación de citoquinas concomitante.

Se ha observado neutropenia febril frecuente en los pacientes después de la perfusión de Kymriah (ver sección 4.8) y puede ser concomitante con el síndrome de liberación de citoquinas. En el caso de neutropenia febril, la infección se debe valorar y manejar de forma adecuada con antibióticos de amplio espectro, hidratación y otros cuidados de soporte, según esté indicado médicamente.

En pacientes que alcancen la remisión completa después de Kymriah, los niveles bajos de inmunoglobulina resultantes pueden aumentar el riesgo de infección. Se debe prestar atención a los signos y síntomas de infección según la edad y las pautas estándar específicas.

Citopenias prolongadas

Los pacientes pueden continuar mostrando citopenias a lo largo de varias semanas después de la quimioterapia de linfodeplección y la perfusión de Kymriah que deben manejarse de acuerdo a las pautas estándar. La mayoría de los pacientes que presentaron citopenias el día 28 tras el tratamiento con Kymriah se resolvieron por debajo de grado 2 en los tres meses posteriores al tratamiento. Una neutropenia prolongada se ha asociado a un incremento de riesgo de infección. Durante las primeras 3 semanas desde la perfusión de Kymriah o hasta que se haya resuelto el síndrome de liberación de citoquinas no se recomienda utilizar los factores de crecimiento mieloide, en particular, el factor estimulante de colonias granulocíticas-macrofágicas, que tiene el potencial de empeorar los síntomas del síndrome de liberación de citoquinas.

Neoplasias secundarias

Los pacientes tratados con Kymriah podrían desarrollar neoplasias secundarias o presentar recaídas de su enfermedad. Se les debe monitorizar durante toda la vida para detectar neoplasias secundarias. En el caso de que apareciera una segunda neoplasia, se debería contactar con la compañía para obtener instrucciones sobre la recogida de muestras de pacientes para análisis.

Hipogammaglobulinemia

Después de la perfusión de Kymriah pueden aparecer hipogammaglobulinemia y agammaglobulinemia. Se han de controlar los niveles de inmunoglobulinas después del tratamiento con Kymriah. En pacientes con bajos niveles de inmunoglobulina, se deben tomar medidas preventivas para evitar infecciones utilizando antibióticos profilácticos y sustitución de inmunoglobulinas según edad y pautas estándar.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Ocasionalmente se ha observado SLT, que podría ser grave. Para minimizar el SLT, los pacientes con niveles elevados de ácido úrico o con una carga tumoral elevada deben recibir alopurinol, o un tratamiento profiláctico alternativo, antes de la perfusión de Kymriah. Se deben controlar los signos y síntomas del SLT y manejar sus efectos de acuerdo a las pautas estándar.

Enfermedades concomitantes

Los pacientes con antecedentes de alteraciones del SNC o una inadecuada función renal, hepática, pulmonar o cardiaca se excluyeron de los estudios. Estos pacientes son probablemente más vulnerables a las consecuencias de reacciones adversas que se describen a continuación y requieren una atención especial.

Trasplante previo de progenitores hematopoyéticos

No se recomienda que los pacientes reciban Kymriah en los 4 meses siguientes a haber recibido un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos por el posible riesgo de que Kymriah empeore la EICH. Para la fabricación de Kymriah se debe realizar la leucaféresis al menos 12 semanas después del transplante alogénico.

Pruebas serológicas

Actualmente no existe experiencia en fabricar Kymriah para pacientes con VHB, ni con VHC ni con el VIH.

Antes de la recogida de células para la fabricación se debe realizar una detección del VHB, VHC y VIH según las guías clínicas. La reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) puede suceder en pacientes tratados con medicamentos dirigidos contra las células B y podría acabar en una hepatitis fulminante, en fallo hepático y en muerte.

Tratamiento previo con tratamiento anti-CD19

Hay muy poca experiencia de administración de Kymriah en pacientes expuestos previamente a un tratamiento dirigido anti CD19. No se recomienda Kymriah en pacientes con leucemia CD19 negativa que hayan recaído tras un tratamiento previo anti CD19.

Interferencia con las pruebas serológicas

Algunas pruebas comerciales de ácido nucleico del VIH podrían dar falsos positivos debido a que entre el VIH y el vector lentiviral utilizado para Kymriah existen algunos pequeños fragmentos de información genética idéntica.

Contenido en sodio y potasio

Este medicamento contiene de 24,3 mg a 121,5 mg de sodio por dosis. Esto equivale a entre el 1% y 6% de la ingesta máxima diaria recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

Este medicamento contiene potasio, menos de 1 mmol (39 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de potasio”.

Contenido en dextrano 40 y dimetil sulfóxido (DMSO)

Este medicamento contiene 11 mg de dextrano 40 y 82,5 mg de dimetil sulfóxido (DMSO) por ml. Estos excipientes se conocen por su capacidad para causar reacciones anafilácticas tras una administración parenteral. Se debe prestar mayor atención durante los primeros minutos de la perfusión en los pacientes que nunca hayan sido expuestos a dextrano ni a DMSO.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

No se han realizado estudios farmacocinéticos o farmacodinámicos de interacción con tisagenlecleucel. No se ha estudiado formalmente la administración conjunta con medicamentos que inhiben la función de las células T. La administración de esteroides a dosis bajas, según el algoritmo para el tratamiento del síndrome de liberación de citoquinas, no afecta ni a la expansión ni a la persistencia de las células T CAR. No se ha estudiado la administración conjunta de medicamentos que se sepa que estimulan la función de las células T y se desconocen sus efectos.

Vacunas vivas

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas vivas durante o después del tratamiento con Kymriah. No se recomienda la vacunación con vacunas vivas en las 6 semanas previas a iniciar la quimioterapia de linfodeplección, durante el tratamiento con Kymriah y hasta la recuperación inmunológica tras el tratamiento con Kymriah.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

En mujeres en edad fértil se debe comprobar si hay embarazo antes de empezar el tratamiento con Kymriah.

Consulte también la ficha técnica de la quimioterapia de linfodeplección para saber si es necesario que los pacientes que reciban una quimioterapia de linfodeplección, deben utilizar un anticonceptivo eficaz.

No hay datos suficientes para determinar la duración de la anticoncepción después del tratamiento con Kymriah.

Embarazo

No hay datos sobre el uso de Kymriah en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios en animales con Kymriah para determinar si puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas (ver sección 5.3). Se desconoce si Kymriah tiene la capacidad de transferirse al feto por vía placentaria y causar toxicidad fetal, incluyendo linfopenia de células B. No se recomienda utilizar Kymriah durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Se debe advertir a las mujeres embarazadas o en edad fértil de los posibles riesgos para el feto. Debe discutirse con el médico que le ha tratado la posibilidad de un embarazo después del tratamiento con Kymriah. Las mujeres embarazadas que hayan recibido Kymriah podrían presentar hipogammaglobulinemia. En los recién nacidos de madres tratadas con Kymriah está indicado la evaluación de los niveles de inmunoglobulinas.

Lactancia

Se desconoce si las células de Kymriah se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Se debe advertir a las mujeres que están dando pecho del posible riesgo para el lactante.

Tras la administración de Kymriah, debe discutir con el médico que le ha tratado el tema de la lactancia.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de Kymriah en la fertilidad. Los efectos de Kymriah en la fertilidad de los hombres y mujeres no se ha evaluado en los estudios con animales.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

La influencia de Kymriah sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.

Debido a los posibles efectos neurológicos, incluido alteración del estado mental o convulsiones, los pacientes que reciban Kymriah tienen riesgo de alteración o disminución de la conciencia o de la coordinación en las 8 semanas tras la perfusión.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

Resumen del perfil de seguridad

La evaluación de seguridad se hizo sobre 194 pacientes (pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B y LBDCG) que recibieron Kymriah en los dos estudios clínicos pivotales multicéntricos.

LLA de células B
Las reacciones adversas descritas en esta sección provienen de 79 pacientes perfundidos con Kymriah del estudio clínico pivotal multicéntrico CCTL019B2202.

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron síndrome de liberación de citoquinas (77%), infecciones (73%), hipogammaglobulinemia (53%), pirexia (42%) y disminución del apetito (38%).

Las reacciones adversas hematológicas más frecuentes fueron disminución de glóbulos blancos (100%), de hemoglobina (100%), de neutrófilos (100%), de linfocitos (100%) y de plaquetas (97%).

Las reacciones de grados 3 y 4 fueron notificadas en el 89% de los pacientes. La reacción adversa no hematológica de grados 3 y 4 más frecuente fue el síndrome de liberación de citoquinas (48%).

Las anomalías hematológicas de laboratorio más frecuentes de grados 3 y 4 fueron la disminución de glóbulos blancos (97%), de linfocitos (96%), de neutrófilos (95%), de plaquetas (77%) y de hemoglobina (48%).

En las primeras 8 semanas tras la perfusión (82% de los pacientes) se observaron de forma más frecuente reacciones adversas de grados 3 y 4 en comparación con las reacciones adversas observadas después de las 8 semanas (51% de los pacientes).

LBDCG
Las reacciones adversas descritas en esta sección provienen de 115 pacientes perfundidos con Kymriah en un estudio internacional global multicéntrico, es decir, el estudio clínico pivotal en marcha CCTL019C2201.

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron síndrome de liberación de citoquinas (57%), infecciones (58%), pirexia (35%), diarrea (31%), náuseas (29%), fatiga (27%) e hipotensión (25%).

Las reacciones adversas hematológicas más frecuentes fueron disminución de linfocitos (100%), de glóbulos blancos (99%), de hemoglobina (99%), de neutrófilos (97%) y de plaquetas (95%).

Las reacciones de grados 3 y 4 fueron notificadas en el 88% de los pacientes. Las reacciones adversas no hematológicas de grados 3 y 4 más frecuentes fueron infecciones (34%) y síndrome de liberación de citoquinas (23%).

Las anomalías hematológicas de laboratorio más frecuentes (>25%) de grados 3 y 4 fueron la disminución del recuento de linfocitos (95%), de neutrófilos (82%), de glóbulos blancos (78%), de hemoglobina (59%) y de plaquetas (56%).

En las primeras 8 semanas tras la perfusión se observaron de forma más frecuente reacciones adversas de grados 3 y 4 (82%) en comparación con las reacciones adversas observadas después de las 8 semanas (48%).

Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas descritas en esta sección se identificaron en 79 y 115 pacientes de los estudios clínicos pivotales multicéntricos en marcha (CCTL019B2202 y CCTL019C2201). Las reacciones adversas de estos estudios clínicos (Tabla 2) se enumeran de acuerdo a la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase del sistema orgánico, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes primero, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); y no conocidas (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2 Reacciones adversas del medicamento observadas en los estudios clínicos

Reacciones adversas del medicamento (clasificación de órganos del sistema MedDRA) Estudios B2202 (N=79) + C2201 (N=115)
Muy frecuente (≥1/10) Frecuente (≥1/100 a <1/10) Poco frecuente (≥1/1000 to <1/100)
Infecciones e infestaciones1) Infecciones – patógenos inespecíficos
Infecciones virales
Infecciones bacterianas
Infecciones fúngicas
   
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Anemia
Hemorragia2)
Neutropenia febril
Neutropenia
Trombocitopenia
Linfohistocitosis hemofagocítica
Leucopenia
Pancitopenia
Coagulopatía
Linfopenia
Aplasia de células B
Trastornos del sistema inmunológico Síndrome de liberación de citoquinas
Hipogammaglobulinemia3)
Reacciones relacionadas con la perfusión
Enfermedad del injerto contra el huésped
 
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Disminución del apetito
Hipopotasemia
Hipofosfatemia
Hipomagnesemia Hipocalcemia
Hipoalbuminemia
Hiperglucemia
Hiponatremia
Hiperuricemia
Sobrecarga de líquidos
Hipercalcemia
Síndrome lisis tumoral
Hipercalemia
Hiperfosfatemia
Hipernatremia
Hipermagnesemia
 
Trastornos psiquiátricos Ansiedad
Delirios4)
Trastornos del sueño5)
   
Trastornos del sistema nervioso Cefalea6)
Encefalopatía7)
Mareos8)
Neuropatía periférica9)
Temblor10)
Alteración motora11)
Convulsiones12)
Alteraciones del habla13)
Neuralgias14)
Ataxia15)
Infarto cerebral isquémico
Trastornos oculares   Alteración de la vista16)  
Trastornos cardíacos Arritmia17) Insuficiencia cardíaca18)
Paro cardíaco
 
Trastornos vasculares Hipotensión19)
Hipertensión
Trombosis20)
Síndrome de fuga capilar
Enrojecimiento
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Tos21)
Disnea22)
Hipoxia
Dolor orofaringeo23)
Edema pulmonar24)
Congestión nasal
Derrame pleural
Taquipnea
Síndrome de distrés respiratorio aguda
Infiltrados pulmonares
Trastornos gastrointestinales Diarrea
Náuseas
Vómitos
Estreñimiento
Dolor abdominal25)
Estomatitis
Distensión abdominal
Sequedad de boca
Ascitis
 
Trastornos hepatobiliares   Hiperbilirrubinemia  
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción26) Prurito
Eritema
Hiperhidrosis
Sudores nocturnos
 
Trastornos musculoesquelético y del tejido conjuntivo Artralgia Dolor de espalda
Mialgia
Dolor musculoesquelético
 
Trastornos renales y urinarios Alteración renal aguda27)    
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Pirexia
Fatiga28)
Edema29)
Dolor30)
Escalofríos
Síntomas gripales
Astenia
Síndrome de fallo multiorgánico
 
Exploraciones complementarias Disminución de linfocitos*
Disminución de glóbulos blancos*
Disminución de hemoglobina*
Disminución de neutrófilos*
Disminución de plaquetas*
Aumento de aspartato aminotransferasa
Aumento de la alanina aminotransferasa
Aumento de bilirrubina sanguínea
Disminución de peso
Aumento de la ferritina sérica
Disminución del fibrinógeno sanguíneo
Aumento del cociente internacional normalizado
Aumento del dímero-d de fibrina
Prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada
Aumento de fosfatasa alcalina sanguínea
Prolongación del tiempo de protrombina
 
1) Las infecciones e infestaciones presentadas se indican bajo una denominación genérica.
2) Las hemorragias incluyen hemorragias anales, sangre en orina presente, hemorragias en el lugar del catéter, hemorragias cerebrales, hemorragias conjuntivales, contusión, cistitis hemorrágica, hemorragias de úlceras duodenales, coagulación intravascular diseminada, epistaxis, contusión en el ojo, hemorragia gastrointestinal, sangrado gingival, hematoquecia, hemartrosis, hematemesis, hematuria, hemoptisis, hemorragia del intestino grueso, melena, menorragia, hemorragia bucal, hematoma peritoneal. petequia, hemorragia de la faringe, hemorragia post-procedural, hemorragia pulmonar, púrpura, hemorragia retinal, hematoma traumático, hemorragia tumoral, hemorragia de la parte superior del intestino y hemorragia vaginal.
3) Hipogammaglobulinemia incluye disminución de las inmunoglobulinas, de la inmunoglobulina A sanguínea, de la inmunoglobulina G sanguínea, de la inmunoglobulina M sanguínea, inmunodeficiencia, inmunodeficiencia común variable e hipogammaglobulinemia.
4) Los delirios incluyen agitación, delirios, alucinaciones, alucinaciones visuales, irritabilidad e inquietud.
5) Las alteraciones del sueño incluyen alteraciones del sueño, insomnio y pesadillas.
6) La cefalea incluye dolor de cabeza y migraña.
7) La encefalopatía incluye bajo nivel de conciencia, cambios del estado mental, automatismo, trastornos cognitivos, síndrome confusional, trastornos de atención, encefalopatía, somnolencia, letargo, daños de memoria, encefalopatía metabólica y pensamientos anormales.
8) Los mareos incluyen mareos, pre-síncope y síncope.
9) La neuropatía periférica incluye parestesia, neuropatía sensorial periférica, neuropatía periférica, hiperestesia e hipoestesia.
10) El temblor incluye disquinesias y temblores.
11) Las disfunciones motoras incluyen espasmos musculares, fasciculaciones, mioclono y miopatía.
12) Las convulsiones incluyen convulsiones, convulsiones tónico clónicas generalizadas y estados epilépticos.
13) Las alteraciones del habla incluyen alteraciones del habla, disartria y afasia.
14) Las neuralgias incluyen neuralgias y ciática.
15) La ataxia incluye ataxia y dismetría.
16) La alteración de la vista incluye visión borrosa y alteraciones de la vista.
17) Las arritmias incluyen fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y taquicardia y extrasístoles ventriculares.
18) La insuficiencia cardíaca incluye insuficiencia cardíaca y disfunción del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca congestiva y disfunción del ventrículo derecho.
19) La hipotensión incluye hipotensión e hipotensión ortostática.
20) La trombosis incluye trombosis venosa profunda, embolismo, embolismo pulmonar, trombosis, trombosis de vena cava y trombosis venosa.
21) La tos incluye tos, tos productiva y síndrome de la tos de vías altas.
22) La disnea incluye disnea, disnea de esfuerzo, dificultad respiratoria e insuficiencia respiratoria.
23) El dolor orofaríngeo incluye dolor en la boca y dolor orofaríngeo.
24) El edema pulmonar incluye edema pulmonar agudo y edema pulmonar.
25) El dolor abdominal incluye dolor abdominal, dolor abdominal superior y malestar abdominal.
26) La erupción incluye dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis de contacto erupción, erupción maculo-papular, erupción papular y erupción con prurito.
27) El daño renal agudo incluyen lesiones de riñón agudas, anuria, azotemia, alteraciones de la creatinina sanguínea, aumento de la creatinina sanguínea, fallo renal, disfunción tubular renal y necrosis tubular renal.
28) La fatiga incluye fatiga y malestar.
29) El edema incluye edema periférico, edema generalizado, edema localizado, edema facial e hinchazón periférica.
30) El dolor incluye dolor y dolor en las extremidades.
* La frecuencia se basa en los valores de laboratorio. Los pacientes se contabilizaban solo para el peor grado observado después del inicio.

Descripción de algunas reacciones adversas graves

Síndrome de liberación de citoquinas
En el estudio clínico en marcha con LLA en células B en pacientes pediátricos y adultos jóvenes (N=79), las reacciones del síndrome de liberación de citoquinas se notificaron en el 77% de los pacientes (48% de grados 3 o 4). Ocurrieron dos muertes en los 30 días siguientes a la perfusión de tisagenlecleucel: un paciente murió por progresión de la leucemia en el contexto de un posible síndrome de liberación de citoquinas, y un paciente, que sufrió una hemorragia intracraneal que desarrolló en el contexto de un síndrome de liberación de citoquinas resuelto, síndrome compartimental abdominal, coagulopatía y fallo renal.

En los estudios clínicos en marcha con LBDCG (N=115), se notificaron reacciones del síndrome de liberación de citoquinas en el 57% de los pacientes, (23% de grados 3 o 4).

El síndrome de liberación de citoquinas se clasificó de acuerdo a la escala de Penn de la siguiente manera: grado 1: reacciones leves, reacciones que requieren medidas de soporte; grado 2: reacciones moderadas, reacciones que requieren tratamientos intravenosos; grado 3: reacciones graves, reacciones que requieren dosis bajas de vasopresores u oxígeno terapia; grado 4: reacciones potencialmente mortales, los que requieren dosis altas de vasopresores o intubación; grado 5: muerte.

Para el manejo del síndrome de liberación de citoquinas, ver sección 4.4 y Tabla 1.

Infecciones y neutropenia febril
En los pacientes con LLA de células B las infecciones graves (de grado 3 y mayores), que podrían poner en peligro la vida o ser mortales, ocurrieron en el 48% de los pacientes tras la perfusión de Kymriah. La incidencia global (todos los grados) fue del 73% (57% inespecíficas, 38% víricas, 27% bacterianas, y 15% fúngicas) (ver sección 4.4). El 43% de los pacientes tuvo alguna infección en las 8 semanas tras la perfusión de Kymriah.

En los pacientes con LBDCG las infecciones graves (de grados 3 y mayores), que podrían resultar potencialmente mortal o ser mortal, ocurrieron en el 34% de los pacientes. La incidencia global (todos los grados) fue del 58% (48% inespecíficas, 15% bacterianas, 11% fúngicas y 11% víricas) (ver sección 4.4). El 37% de los pacientes tuvo alguna infección en las 8 semanas tras la perfusión de Kymriah.

Se ha observado neutropenia febril (de grados 3 o 4) en el 34% de los pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B y en el 17% de los pacientes con LBDCG. Ver sección 4.4 para el manejo de la neutropenia febril antes y después de la perfusión de Kymriah.

Citopenias prolongadas
Las citopenias son muy frecuentes con motivo de quimioterapias previas y por el tratamiento con Kymriah.

Todos los pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B tuvieron en algún momento después de la perfusión de Kymriah citopenias de grados 3 o 4. Se notificaron citopenias de grados 3 y 4 no resueltas en el día 28 según los resultados de laboratorio que incluyeron disminución del recuento de glóbulos blancos (57%), de neutrófilos (54%), de linfocitos (44%) y de plaquetas (42%) y disminución de la hemoglobina (13%).

Todos los pacientes adultos con LBDCG tuvieron en algun momento después de la perfusión de Kymriah citopenias de grados 3 o 4 no resueltas en el día 28 según los hallazgos de laboratorio que incluyeron disminución del recuento de plaquetas (39%), de linfocitos (29%), de neutrófilos (25%) y de glóbulos blancos (21%) y disminución de la hemoglobina (14%).

Reacciones adversas neurológicas
La mayoría de las reacciones neurotóxicas ocurrieron en las 8 semanas tras la perfusión y fueron transitorias.

En pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B ocurrieron manifestaciones de encefalopatía y delirios en el 39% de los pacientes (de los cuales, el 10% fueron de grados 3 o 4) en las 8 semanas tras la perfusión de Kymriah. En los pacientes con LBDCG, éstas ocurrieron en el 20% de los pacientes (de los cuales, el 11% fueron de grado 3 o 4) en las 8 semanas tras la perfusión de Kymriah.

Hipogammaglobulinemia
Se ha notificado hipogammaglobulinemia en el 53% de los pacientes con LLA r/r y en el 17% de los pacientes con LBDCG tratados con Kymriah.

Las mujeres embarazadas que hubiesen recibido Kymriah podrían presentar hipogammaglobulinemia. Se deben determinar los niveles de inmunoglobulinas de los recién nacidos de madres tratadas con Kymriah.

Inmunogenicidad
La inmunogenicidad humoral de tisagenlecleucel se analizó en los estudios clínicos por la determinación de anticuerpos CAR 19 antimurinos (anti-mCAR19) en suero, pre- y pos-administración. La mayoría de los pacientes presentaron un resultado positivo para anticuerpos pre-dosis de anti-mCAR19 en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA (B2202 91,1%) y en pacientes adultos con LBDCG (C2201 93,9%).

Los anticuerpos anti-mCAR19 inducidos por el tratamiento se encontraron en el 40,5% de los pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA y en el 8,7% de los adultos con LBDCG. Los anticuerpos preexistentes y los inducidos por el tratamiento no repercutieron en la respuesta clínica ni tuvieron un impacto en la expansión y persistencia de tisagenlecleucel. No hay evidencia de que la presencia de anticuerpos anti-mCAR19 preexistentes o inducidos por el tratamiento afecten a la seguridad o a la efectividad de Kymriah.

No se observó respuesta de inmunogenicidad de las células T en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA ni en pacientes adultos con LBDCG r/r.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

Menu  4.9 - Sobredosificación de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

No aplicable.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

Grupo farmacoterapéutico: otros antineoplásicos, código ATC: no se ha asignado aún

Mecanismo de acción

Tisagenlecleucel es un tratamiento inmunocelular autólogo antineoplásico que implica la reprogramación de las células T del paciente con un transgén que codifica un receptor antigénico quimérico (CAR) que identifica y elimina las células que expresan CD19. El CAR está formado por un fragmento de anticuerpo de cadena simple de origen murino que reconoce al CD19 y que se une al dominio intracelular de señalización 4-1BB (CD137) y al CD3 zeta. El componente CD3 zeta es crítico para iniciar la activación de la célula T y la actividad antitumoral, mientras que el 4-1BB aumenta la expansión y la persistencia de tisagenlecleucel. Tras la unión a las células que expresan CD19, el CAR transmite una señal que favorece la expansión de las células T y la persistencia de tisagenlecleucel.

Eficacia clínica y seguridad

Leucemia linfoblástica aguda (ALL)
La seguridad y eficacia del tratamiento con Kymriah en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B en recaída o refractaria (r/r) se evaluó en un estudio pivotal (B2202, N=79) y dos de soporte (B2205J y B2101J) de un solo brazo y abiertos (160 pacientes en total de hasta 25 años de edad). A todos los pacientes, antes o durante su entrada en el estudio, se les extrajo material de leucaféresis y se criopreservó.

El estudio pivotal (B2202) es un estudio fase II de un solo brazo, abierto, multicéntrico en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda de células B r/r. Se incluyeron 97 pacientes, 79 recibieron la perfusión con Kymriah; no pudo fabricarse Kymriah para 8 pacientes (8%). Los motivos de la interrupción antes de la perfusión de Kymriah fueron por muerte (n=7; 7%) o por reacciones adversas (n=3; 3%) mientras esperaban a que se fabricara Kymriah para el estudio clínico.

En la Tabla 3 se presenta información clave del inicio de pacientes reclutados y perfundidos. La mayoría de los pacientes (69/79, 87%) recibieron un tratamiento puente mientras esperaban a Kymriah. Un total de 76 de los 79 pacientes que recibieron la perfusión de Kymriah también recibieron quimioterapia de linfodeplección tras la inclusión y previo a la perfusión de la dosis única de Kymriah (ver sección 4.2 para las condiciones de quimioterapia de linfodeplección).

Tabla 3 Estudio B2202: Información inicial entre la población incluida y perfundida

  Incluida
N=97
n (%)
Perfundida
N=79
n (%)
Edad (años)    
  Media (desviación estándar) 12 (5,48) 12 (5,38)
  Mediana (mínima – máxima) 11 (3 – 27) 11 (3 – 24)
Categoría de edad (años) - n (%)    
  <10 años 40 (41,2) 32 (40,5)
  ≥10 años y <18 años 40 (41,2) 33 (41,8)
  ≥18 años 17 (17,5) 14 (17,7)
Sexo - n (%)    
  Varón 54 (55,7) 45 (57,0)
  Mujer 43 (44,3) 34 (43)
Estado de la enfermedad (%)    
  Refractario primario1 8 (8,2) 6 (7,6)
  Recaída de la enfermedad2 89 (91,8) 73 (92,4)
Trasplante de progenitores hematopoyéticos previo - n (%)    
  0 39 (40,2) 31 (39,2)
  1 50 (51,5) 42 (53,2)
  2 8 (8,2) 6 (7,6)
1Refractario primario: nunca alcanzó una remisión morfológica completa (RC) anterior al estudio.
2Recaída de la enfermedad: presentó al menos una recaída anterior al estudio

La eficacia se estableció a través de la variable principal como la tasa de remisión global (TRG), que incluye la mejor respuesta global como remisión completa (RC) o remisión completa con recuperación hematológica incompleta (RCi) en los 3 meses después de la perfusión de acuerdo a la valoración de un comité de revisión independiente (CRI), así como variables secundarias que incluyen la duración de la remisión (DDR) y la proporción de pacientes que alcanzó RC o RCi con una enfermedad mínima residual (EMR) <0,01% por citometría de flujo (EMR-negativo). Para los resultados de eficacia de este estudio ver Tabla 4. La TRG fue consistente en todos los subgrupos. Ocho pacientes que alcanzaron RC/RCi tras la perfusión de Kymriah recibieron un trasplante cuando estaban en remisión. Kymriah fue administrado por un centro de tratamiento cualificado para Kymriah en un entorno hospitalario y ambulatorio.

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó con los cuestionarios PedsQL™ y EQ-5D que completaron los pacientes mayores de 8 años (n=61). Entre los pacientes que respondieron (n=51), el cambio medio (SD) desde el inicio en la puntuación total PedsQL fue de 13,1 (13,45) en el mes 3, de 15,4 (16,81) en el mes 6 y de 25,0 (19,09) en el mes 12, y el cambio medio (SD) desde el inicio en la puntuación EQ-5D VAS fue de 16,0 (16,45) en el mes 3, de 15,3 (18,33) en el mes 6 y de 21,7 (17,14) en el mes 12, indicando una mejoría clínica significativa en la calidad de vida relacionada con la salud tras la perfusión de Kymriah.

Poblaciones especiales
No se han observado diferencias en eficacia o seguridad entre los subgrupos de edad.

Pacientes con leucemia del SNC activa
De los cuatro pacientes con leucemia del SNC activa (p.ej. CNS-3) incluidos en el estudio B2101J, tres experimentaron síndrome de liberación de citoquinas (grado 2-4) y anormalidades neurológicas transitorias que se resolvieron en 1-3 meses tras la perfusión. Un paciente falleció por progresión de la enfermedad y los tres pacientes restantes alcanzaron RC o RCi y permanecen vivos 1,5-2 años después de la perfusión.

Tabla 4 Estudio B2202: Resultados de eficacia en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B en recaída/refractaria

Variable principal Pacientes incluidos
N=97
Pacientes perfundidos
N=79
Tasa de respuesta global (TRG)1,2, n (%)
95% IC
65 (67,0)
(56,7, 76,2)
p<0,0001
65 (82,3)
(72,1, 90,0)
p<0,0001
 RC3, n (%) 49 (50,5) 49 (62,0)
 RCi4, n (%) 16 (16,5) 16 (20,3)
Variable secundaria N=97 N=79
RC o RCi con EMR negativa en médula ósea5,6, n (%)
95% IC
64 (66,0)
(55,7; 75,3)
p<0,0001
64 (81,0)
(70,6; 89,0)
p<0,0001
Duración de la respuesta (DDR)7 N=65 N=65
% probabilidad sin eventos a los 12 meses 66,3 66,3
% probabilidad sin eventos a los 18 meses 66,3 66,3
Mediana (meses) (95% IC) No alcanzado (20,0, NE9) No alcanzado (20,0, NE)
Otras variables secundarias N=97 N=79
Supervivencia global (SG)8    
  % probabilidad de supervivencia a los 12 meses 69,8 764
  % probabilidad de supervivencia a los 24 meses 56,9 66,3
  Mediana (meses) (95% IC) No alcanzado (19,4, NE) No alcanzado (28,2, NE)
1 Requiere que el estado de remisión se mantenga al menos 28 días sin evidencia clínica de recaída.
2 Valor-p exacto nominal unilateral basado en n H0: TRG ≤20% vs. Ha: TGR >20%
3 RC (remisión completa) se define como <5% de blastos en médula ósea, blastos en sangre periférica <1%, sin evidencia de enfermedad extramedular y recuperación completa del recuento en sangre periférica (plaquetas >100.000/μl y recuento absoluto de neutrófilos [RAN] >1.000/μl) sin transfusiones sanguíneas.
4 RCi (remisión completa con recuperación hematológica incompleta) se definió como <5% de blastos en médula ósea, <1% de blastos en sangre periférica, sin evidencia de enfermedad extramedular y sin recuperación completa del recuento en sangre periférica con o sin transfusiones.
5 EMR (enfermedad mínima residual) negativa se definió como EMR <0,01% por citometría de flujo.
6 Valor-p exacto nominal unilateral basado en H0: tasa de EMR remisión negativa ≤15% vs. Ha: >15%.
7 DDR se definió como el tiempo desde el inició de la RC o RCi hasta la recaída o muerte debido a la indicación subyacente, lo que sucediera primero (N=65).
8 SG se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de perfusión de Kymriah hasta la fecha de muerte debida a cualquier causa en pacientes perfundidos o el tiempo desde la fecha de reclutamiento hasta la fecha de muerte debida a cualquier causa en pacientes reclutados.
9 No estimable

Linfoma B difuso de célula grande (LBDCG)
La seguridad y eficacia del tratamiento con Kymriah en pacientes adultos con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario (r/r) que recibieron ≥2 líneas de quimioterapia, incluidos rituximab y antraciclina, o recaída después de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, se evaluó en un estudio pivotal de un solo brazo, abierto. No se incluyeron en el estudio C2201 pacientes con linfoma de células B grandes rico en histiocitos/células T, linfoma B cutáneo primario de célula grande, linfoma de células B primario de mediastino, LBDCG EBV positivo en personas mayores, transformación de Richter y linfoma de Burkitt.

El estudio pivotal (C2201) fue un estudio fase II de un solo brazo multicéntrico en pacientes adultos con LBDCG en recaída o refractario. De los 167 pacientes incluidos, 115 pacientes recibieron la perfusión con Kymriah. Aproximadamente el 31% de los pacientes interrumpieron el estudio antes de la administración de Kymriah. No se pudo fabricar Kymriah para 13 pacientes (8%). Otros motivos de la interrupción antes a la perfusión de Kymriah fueron por muerte (n=16; 10%), decisión del médico/progresión primaria de la enfermedad (n=16; 10%), por decisión del paciente (n=2; 1%), desviaciones de protocolo (n=1; 1%) o por reacciones adversas (n=4; 2%) mientras esperaban a que se fabricara Kymriah para el estudio clínico.

En la Tabla 5 se presenta información clave del inicio de pacientes incluidos y perfundidos. A todos los pacientes, antes o durante su entrada en el estudio, se les extrajo material de leucaféresis y se criopreservó. La mayoría de los pacientes (103/115, 90%) recibieron un tratamiento puente mientras esperaban la infusión de Kymriah para estabilizar la enfermedad. El tipo y duración del tratamiento puente se dejó a discreción del médico. 107/115 pacientes (93%) recibieron quimioterapia de linfodeplección antes de la perfusión de Kymriah. Kymriah se administró en una dosis única (0,6-6,0 x 108 de células T CAR positivas viables) por perfusión intravenosa en centros de tratamiento cualificados para Kymriah en un entorno hospitalario y ambulatorio.

Tabla 5 Estudio C2201: Información inicial entre la población incluida y perfundida

  Incluida
N=167
n (%)
Perfundida
N=115
n (%)
Edad (años)    
  Media (desviación estándar) 56 (12,9) 54 (13,1)
  Mediana (mínima – máxima) 58 (22 - 76) 56 (22 - 76)
Categoría de edad (años) - n (%)    
  <65 años 120 (71,9) 89 (774)
  ≥65 años 47 (28,1) 26 (22,6)
Sexo - n (%)    
  Varón 105 (62,9) 71 (61,7)
  Mujer 62 (37,1) 44 (38,3)
Trasplante de progenitores hematopoyéticos previo - n (%)    
  No 93 (55,7) 59 (51,3)
  Sí 74 (44,3) 56 (48,7)
Enfermedad en estadio III/IV a la entrada en el estudio - n (%)    
  No 36 (21,6) 27 (23,5)
  Sí 131 (78,4) 88 (76,5)
Número de líneas de tratamiento antineoplásico anteriores – n (%)    
  1 6 (3,6) 5 (4,3)
  2 73 (43,7) 51 (44,3)
  3 52 (31,1) 36 (31,3)
  ≥4 36 (21,6) 23 (20,0)
Estado de la enfermedad (%)    
  Refractario a la última línea de tratamiento 98 (58,7) 63 (54,8)
  Recaída de la última línea de tratamiento 69 (41,3) 52 (45,2)

Se evaluó la eficacia de Kymriah mediante la variable principal, la tasa de respuesta global (TRG), que incluye respuesta completa (RC) y respuesta parcial (RP) determinadas por un comité de revisión independiente (CRI), así como las variables secundarias que incluía la duración de la respuesta (Tabla 6).

Tabla 6 Estudio C2201: Resultados de eficacia en pacientes adultos con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico

  Pacientes incluidos
N=167
Pacientes perfundidos
N=115
Variable principal1 N=147 N=99
Tasa de respuesta global (TRG) (RC+RP)2, n (%) 95% IC 53 (36,1)
(28,3, 44,4)
53 (53,5)
(43,2, 63,6)
  RC, n (%) 40 (27,2) 40 (40,4)
  RP, n (%) 13 (8,8) 13 (13,1)
Respuesta al mes 3 N=147 N=99
  TRG (%) 39 (26,5) 39 (39,4)
  RC (%) 34 (23,1) 34 (34,3)
Respuesta al mes 6 N=147 N=99
  TRG (%) 34 (23,1) 34 (34,3)
  RC (%) 31 (21,1) 31 (31,3)
Duración de la respuesta (DDR)3 N=53 N=53
Mediana (meses) (95% IC) No alcanzado (10,0, NE5) No alcanzado (10,0, NE5)
% probabilidad libre de recaída a los 12 meses 63,2 63,2
% probabilidad libre de recaída a los 18 meses 63,2 63,2
Otras variable secundarias N=167 N=115
Supervivencia global (SG)4    
  % probabilidad de supervivencia a los 12 meses 40,9 47,9
  % probabilidad de supervivencia a los 24 meses 32,5 39,1
  Mediana (meses) (95% IC) 8,2 (5,8, 11,7) 10,3 (6,6, 21,1)
1 La variable principal se analizó en todos los pacientes cuyo Kymriah fue fabricado en las instalaciones de USA de Novartis
2 TRG es la proporción de pacientes con la mejor respuesta global (MRG) de RC o RP según los criterios de respuesta de Lugano (Cheson 2014); los pacientes no perfundidos se asignaron a una MRG=desconocida (es decir, no respondedores)
3 DDR se definió como el tiempo desde que se alcanzó RC o RP hasta recaída o muerte por LBDCG, lo que primero suceda.
4 SG se definió como el tiempo desde la fecha de la perfusión de Kymriah hasta la fecha de la muerte debida a cualquier causa (N=115) y el tiempo desde la fecha del reclutamiento a la fecha de fallecimiento debido a cualquier causa en los pacientes incluidos (N=167).
5 No estimable

Entre los 40 pacientes que alcanzaron RC, inicialmente hubo 15 pacientes que tuvieron una respuesta global de RP, que evolucionó a RC a lo largo del tiempo; la mayoría de los pacientes (13/15) lograron la conversión de RP a RC en los 6 meses posteriores a la perfusión de tisagenlecleucel. La TRG fue consistente en todos los subgrupos.

Poblaciones especiales

No hay datos suficientes para determinar si existe alguna diferencia en la eficacia o en la seguridad entre los diferentes subgrupos, aunque los beneficios clínicos y la experiencia en seguridad de pacientes mayores con LBDCG de más de 65 años (23% de la población estudiada) fue comparable a la población en general.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Kymriah en uno o más grupos de la población pediátrica en las siguientes indicaciones: a) tratamiento de linfomas linfoblásticos de células B y b) tratamiento de neoplasias de células B maduras (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

Tras la perfusión de Kymriah en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B r/r y pacientes LBDCG r/r, tisagenlecleucel típicamente mostró una rápida expansión seguida de una disminución bi-exponencial más lenta.

Cinética celular en pacientes pediátrico y adultos jóvenes con LLA de células B

A continuación, en la Tabla 7, se presenta un resumen de los parámetros cinéticos de tisagenlecleucel en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B. La máxima expansión (Cmáx) fue aproximadamente 1,6 veces mayor en pacientes con RC/RCi (n=103) en comparación con los pacientes sin respuesta (SR) (n=10) medido por PCR cuantitativa (qPCR). Se observó una expansión retrasada y menor en los pacientes SR (N=12) en comparación con los pacientes con RC/RCi.

Tabla 7 Parámetros de cinética celular de tisagenlecleucel en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B r/r (estudios B2202 y B2205J)

Parámetro Resumen estadístico Pacientes respondedores (RC/RCi)
N=105
Pacientes no respondedores (SR)
N=12
Cmáx (copias/μg) Media geométrica (CV%), n 35.300 (154,0), 103 21.900 (80,7), 10
Tmáx (día) Mediana [mín;máx], n 9,83 [5,70;27,8], 103 20,1 [12,6;62,7], 10
AUC0-28d
(copias/μg*día)
Media geométrica (CV%), n 309.000 (178,1), 103 232.000 (104,5), 8
T½ (día) Media geométrica (CV%), n 25,2 (307,8), 71 3,80 (182,4), 4
Túltima Mediana [mín;máx], n 166 [20,9; 916], 103 28,8 [26,7; 742], 9
 

Cinética celular en pacientes adultos con LBDCG

A continuación, en la Tabla 8, se presenta un resumen de los parámetros cinéticos de tisagenlecleucel en pacientes con LBDCG.

Tabla 8 Parámetros de cinética celular de tisagenlecleucel en pacientes con LBDCG r/r

Parámetro Resumen estadístico Pacientes respondedores
(RC y RP)
N=43
Pacientes no respondedores (SD/PD/Desconocidos)
N=72
Cmáx (copias/μg) Media geométrica (CV%), n 5.840 (254,3), 43 5.460 (326,89), 65
Tmáx (día) Mediana [mín;máx], n 9,00 [5,78; 19,8], 35 8,84 [3,04; 27,7], 65
AUC0-28d (copias/μg*día) Media geométrica (CV%), n 61.200 (177,7), 40 67.000 (275,2), 56
T½ (día) Media geométrica (CV%), n 129 (199,2), 33 14,7 (147,1), 44
Túltima Mediana [mín;máx], n 551 [17,1; 1.030], 43 61,4 [19,8; 685], 56

Distribución

En pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B, se ha comprobado que tisagenlecleucel permanece en sangre y en médula ósea después de 2 años. La proporción de tisagenlecleucel en sangre respecto a médula ósea fue: en médula ósea del 47,2% de la presente en sangre en el día 28, mientras en el mes 3 y 6 se distribuye en el 68,3% y 69%, respectivamente (estudios B2202 y B2205J). En pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B, tisagenlecleucel también se distribuye al líquido cefalorraquídeo y perdura allí hasta 1 año (estudio B2101J).

En pacientes adultos con LBDCG (estudio C2201), tisagenlecleucel se ha detectado hasta 3 años en sangre periférica y hasta el mes 9 en médula ósea en pacientes respondedores. La proporción de tisagenlecleucel en sangre respecto a médula ósea fue: en médula ósea del 70% de la presente en sangre en el día 28 y del 50% en el mes 3 tanto en respondedores como en no respondedores.

Eliminación

El perfil de eliminación de Kymriah incluye una disminución bi-exponencial en sangre periférica y médula ósea.

Linealidad/No linealidad

No existe una relación aparente entre la dosis y el AUC0-28d o Cmáx.

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada
El diagrama de dispersión de los parámetros cinéticos de las células frente a la edad (22-76 años) no mostró ninguna relación relevante de los parámetros cinéticos de las células (AUC0-28d y Cmáx) con la edad.

Sexo
El sexo no es una característica que influya en la expansión de tisagenlecleucel en pacientes con LLA de células B ni en pacientes con LBDCG. En el estudio B2202 hubo un 43% de mujeres y un 57% de pacientes varones y en el estudio C2201, un 38% de mujeres y un 62% de pacientes varones que recibieron Kymriah.

Raza/etnicidad
Hay poca evidencia del impacto de la expansión de Kymriah en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA y LBDCG respecto a la raza/etnicidad. En el estudio B2202 hubo un 73,48% de caucásicos, un 12,7% de asiáticos y un 3,95% de pacientes de otras etnias. En el estudio C2201 hubo un 85% de caucásicos, un 9% de asiáticos, un 4% de negros o pacientes afroamericanos, y 3 pacientes (3%) de raza desconocida.

Peso corporal
En pacientes con LLA y LBDCG, con un rango de peso de 14,4 a 137 kg en LLA y de 38,4 a 186,7 kg en LBDCG, los diagramas de dispersión de los parámetros cinéticos de las células por qPCR respecto al peso no mostraron ninguna relación relevante de los parámetros cinéticos de las células con el peso.

Trasplante previo
El trasplante previo no afectó la expansión/duración de Kymriah en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B o en pacientes con LBDCG.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

La valoración de seguridad preclínica de Kymriah abordó los problemas de seguridad de un crecimiento celular descontrolado de células T transducidas en estudios in vitro e in vivo así como la toxicidad relacionada con la dosis, biodistribución y duración. No se indentificaron estos riesgos en los estudios.

Carcinogenicidad y mutagenicidad

Los ensayos de genotoxicidad y carcinogenicidad en roedores no son apropiados para evaluar el riesgo de mutagénesis insercional de productos de terapia celular modificados geneticamente. No hay modelos animales alternativos adecuados disponibles.

Los estudios de expansión in vitro con células T CAR-positivas (Kymriah) de donantes sanos y pacientes no mostraron evidencia de transformación y/o inmortalización de las células T. Los estudios in vivo en ratones inmunodeprimidos no mostraron señal de crecimiento celular anormal o signos de expansión de células clonadas hasta 7 meses, que representa el periodo de observación significativo más prolongado para los modelos de ratón inmunocomprometido. Se realizó un análisis de inserción genómica del vector lentiviral de Kymriah en 14 donantes individuales (12 pacientes y 2 voluntarios sanos). No hubo evidencia de integración preferente cerca de los genes de especial interés ni de un crecimiento preferente de las células con integración en los sitios de especial interés.

Toxicidad para la reproducción

No se han realizado estudios preclínicos de seguridad reproductiva dado que no se dispone de un modelo animal adecuado.

Estudios de toxicidad juvenil

No se han realizado estudios de toxicidad juvenil.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

Glucosa
Cloruro sódico
Solución de albúmina humana
Dextrano 40 para inyectables
Dimetilsulfóxido
Gluconato sódico
Acetato sódico
Cloruro potásico
Cloruro de magnesio
N-acetil triptofanato sódico
Caprilato sódico
Aluminio
Agua para preparaciones inyectables

Menu  6.2 - Incompatibilidades de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Menu  6.3 - Período de validez de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

9 meses.

Debe administrarse inmediatamente después de la descongelación. Tras la descongelación, el medicamento debe conservarse a temperatura ambiente (20°C -25°C) y ha de perfundirse en los siguientes 30 minutos, incluyendo cualquier interrupción durante la perfusión, para que se mantenga la máxima viabilidad del producto.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

Almacenar y transportar por debajo de -120°C, p.ej. en un envase de almacenamiento criogénico (Dewar) de nitrógeno líquido en fase de vapor.

Almacenar en el sobre de protección (Tyvek) que contiene un contenedor que protege la bolsa de perfusión.

Ver sección 6.3 para las condiciones de almacenamiento tras la descongelación del medicamento.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

Bolsas de perfusión de etilenvinilacetato (EVA) con tubos de cloruro de polivinilo (PVC) y un interconector de punta luer cerrado con una tapa de cierre luer que contienen, una dispersión de células de 10 a 30 ml (en bolsas de 50 ml) o de 30 a 50 ml (en bolsas de 250 ml).

Cada bolsa de perfusión se coloca en un contenedor de aluminio, luego se pone en una bolsa de plástico con papel absorbente y se sella dentro de un sobre protector (Tyvek).

Una dosis de tratamiento individual comprende de 1 o más bolsas de perfusión.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de KYMRIAH Células dispersión para perfusión

Inspección y descongelación de la(s) bolsa(s) de perfusión

No descongele el producto hasta que vaya a ser utilizado.

La bolsa de perfusión debe colocarse dentro de una segunda bolsa estéril durante la descongelación para que las conexiones queden protegidas de contaminación y en el caso improbable de que existieran fugas, evitar derrames. Kymriah se debe descongelar a 37°C utilizando un baño caliente o bien un método seco hasta que no se observe hielo en la bolsa de perfusión. Después de que se haya descongelado completamente se debe retirar la bolsa del dispositivo de descongelación y se debe almacenar a temperatura ambiente (20-25°C) hasta la perfusión. Si se hubiera recibido más de una bolsa de perfusión para el tratamiento, esta segunda bolsa no debe descongelarse hasta que el contenido de la anterior bolsa haya sido perfundida.

Kymriah no debe ser manipulado. Es decir, no se puede lavar Kymriah (centrifugarse ni resuspenderse en nuevos medios) antes de la perfusión.

Antes de la perfusión se debe inspeccionar la(s) bolsa(s) de perfusión de roturas o grietas. Si la bolsa de perfusión apareciera dañada o con fugas, no debe perfundirse y ésta se debe eliminar de acuerdo con los procedimientos para el manejo de residuos biológicos locales (ver sección 4.2).

Precauciones que se deben tomar en el transporte y en la eliminación del medicamento

Kymriah debe transportarse a las instalaciones en contendores cerrados, a prueba de roturas y de fugas.

Kymriah contiene células sanguíneas humanas genéticamente modificadas. Se deben seguir las guías locales para el manejo de residuos biológicos para el medicamento sin utilizar o materiales de desecho. Todos los materiales que hayan estado en contacto con Kymriah (desechos sólidos y líquidos) deberían manipularse y eliminarse de acuerdo a las guías locales para el manejo de residuos biológicos.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlanda

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/18/1297/001

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

23/agosto/2018

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2020

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

14/04/2020