HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada   




Laboratorio: ABBVIE SPAIN, S.L.U.


Alertas por composición:
Pincha para ver detalles Lactancia
Adalimumab

Evitar

Se desconoce si adalimumab se excreta en la leche materna o se absorbe sistémicamente tras su ingestión. Sin embargo, dado que las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, las mujeres no deben amamantar durante al menos cinco meses tras el último tratamiento con adalimumab.

Pincha para ver detalles Embarazo
Adalimumab

No hay experiencia en el uso de adalimumab en mujeres embarazadas. En un estudio de toxicidad realizado en monos durante el desarrollo, no hubo indicios de toxicidad maternal, embriotoxicidad o teratogenicidad. No se dispone de datos preclínicos sobre toxicidad posnatal y efectos sobre la fertilidad de adalimumab. Los datos preclínicos no mostraron riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de toxicidad a dosis únicas, de dosis repetidas y genotoxicidad. Se ha llevado a cabo un estudio de desarrollo embriofetal/perinatal en monos cinomolgos a dosis de 0,30 y 100 mg/kg (9-17 monos/grupo) que revela que no hay evidencia de daño debido a adalimumab. No se llevaron a cabo estudios de carcinogénesis o de valoración estándar de la fertilidad y de la toxicidad posnatal con adalimumab debido a falta de modelos apropiados para un anticuerpo con reactividad cruzada limitada al TNF del roedor y al desarrollo de anticuerpos neutralizantes en roedores. Debido a la inhibición del TNF alfa, adalimumab administrado durante el embarazo podría afectar a la respuesta inmune normal en el recién nacido. No se recomienda la administración de adalimimab durante el embarazo. A las mujeres en edad fértil se les recomienda firmemente utilizar un método anticonceptivo adecuado para prevenir el embarazo y continuar su uso durante al menos cinco meses tras el último tratamiento con adalimumab.

Pincha para ver detalles Fotosensibilidad

Adalimumab

Produce reacciones de fotosensibilidad. El paciente evitará exponerse a la luz solar (aun estando nublado) o a lámparas de rayos UVA.

Pincha para ver detalles
 

ATC: Adalimumab
PA: Adalimumab

Envases

  • Env. con 2 plumas precargadas de 0,8 ml
  • DH: Medicamento de diagnóstico hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • No sustit.: Medicamento NO sustituible por el farmacéutico (Biológicos)
  • Fi: Medicamento financiado sólo para determinadas indicaciones
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  No
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  658151
  • EAN13:  8470006581513
  • Conservar en frío: Sí
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Humira 40 mg solución inyectable en jeringa precargada
Cada jeringa precargada con una dosis única de 0,8 ml contiene 40 mg de adalimumab.

Humira 40 mg solución inyectable en pluma precargada
Cada pluma precargada con una dosis única de 0,8 ml contiene 40 mg de adalimumab.

Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante producido en células de Ovario de Hámster Chino.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable. (inyeccción)

Solución transparente, incolora.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

Artritis reumatoide
Humira en combinación con metotrexato, está indicado para:

  • el tratamiento de la artritis reumatoide activa moderada a grave en pacientes adultos, cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad incluyendo metotrexato haya sido insuficiente.
  • el tratamiento de la artritis reumatoide activa, grave y progresiva en adultos no tratados previamente con metotrexato.

Humira puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento continuado con metotrexato no sea posible.

Humira ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño de las articulaciones medido por rayos X y mejorar el rendimiento físico, cuando se administra en combinación con metotrexato.

Artritis idiopática juvenil
Artritis idiopática juvenil poliarticular
Humira en combinación con metotrexato está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular activa en pacientes a partir de 2 años que han presentado una respuesta insuficiente a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs). Humira puede ser administrado en monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento continuado con metotrexato no sea posible (para consultar los datos de eficacia en monoterapiaver sección 5.1). No se ha estudiado el uso de Humira en pacientes menores de 2 años.

Artritis asociada a entesitis
Humira está indicado para el tratamiento de la artritis asociada a entesitis activa en pacientes a partir de de 6 años que han presentado una respuesta insuficiente, o son intolerantes, al tratamiento convencional (ver sección 5.1).

Espondiloartritis axial
Espondilitis anquilosante (EA)
Humira está indicado para el tratamiento de adultos con espondilitis anquilosante activa grave que hayan presentado una respuesta insuficienteal tratamiento convencional.

Espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA
Humira está indicado para el tratamiento de adultos con espondiloartritis axial grave sin evidencia radiográfica de EA pero con signos objetivos de inflamación por elevada Proteína C Reactiva y / o Imagen por Resonancia Magnética (IRM), que presentan una respuesta insuficiente o son intolerantes a fármacos antiinflamatorios no esteroideos.

Artritis psoriásica
Humira está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos cuando la respuesta a la terapia previa con antirreumáticos modificadores de la enfermedad haya sido suficiente. Se ha demostrado que Humira reduce la progresión del daño en las articulaciones perifericas medido por rayos X en pacientes que presentaban el patrón poliarticular simétrico de la enfermedad (ver sección 5.1) y que mejora la función física de los pacientes.

Psoriasis
Humira está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que sean candidatos para un tratamiento sistémico.

Psoriasis pediátrica en placas
Humira está indicado para el tratamiento de la psoriasis crónica en placas grave en niños y adolescentes desde los 4 años de edad que hayan presentado una respuesta inadecuada o no sean candidatos apropiados para tratamiento tópico y fototerapias.

Hidradenitis supurativa (HS)
Humira está indicado para el tratamiento de lahidradenitis supurativa activa (acné inverso) de moderada a grave en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con una respuesta insuficiente al tratamiento sistémico convencional de hidradenitis supurativa (ver secciones 5.1 y 5.2).

Enfermedad de Crohn
Humira está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave, en pacientes adultos que no hayan respondido a un tratamiento, completo y adecuado, con corticoesteroides y/o inmunosupresores, o que son intolerantes o tienen contraindicaciones médicas para dichos tratamientos.

Enfermedad de Crohn pediátrica
Humira está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en pacientes pediátricos (a partir de los 6 años de edad) que han presentado una respuesta insuficiente al tratamiento convencional incluyendo tratamiento nutricional primario y un corticoesteroide y/o un inmunomodulador, o que son intolerantes o tienen contraindicados dichos tratamientos.

Colitis ulcerosa
Humira está indicado en el tratamiento de la colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada al tratamiento convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o que presentan intolerancia o contraindicaciones médicas a dichos tratamientos.

Uveítis
Humira está indicado en el tratamiento de la uveítis no infecciosa intermedia y posterior y panuveítis en pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada a corticoesteroides, que necesiten disminuir su tratamiento con corticoesteroides, o en aquellos en los que el tratamiento con corticoesteroides sea inapropiado.

Uveítis pediátrica
Humira está indicado para el tratamiento de la uveítis pediátrica anterior crónica no infecciosa en pacientes desde los 2 años de edad que han tenido una respuesta inadecuada o son intolerantes a la terapia convencional, o en los que la terapia convencional no es adecuada.

Menu  4.2 - Posología y administración de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, incluidos en la sección 6.1.

Tuberculosis activa u otras infecciones graves tales como sepsis, e infecciones oportunistas (ver sección 4.4).

Insuficiencia cardiaca moderada a grave (NYHA clases III/IV) (ver sección 4.4).

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

Trazabilidad
Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe anotarse claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Infecciones
Los pacientes que están en tratamiento con antagonistas del TNF son más susceptibles de padecer infecciones graves. La función pulmonar alterada puede incrementar el riesgo de desarrollar infecciones. Los pacientes deben ser, por lo tanto, estrechamente monitorizados para la detección de infecciones (incluyendo tuberculosis), antes, durante y después del tratamiento con Humira. Dado que la eliminación de adalimumab puede tardar hasta cuatro meses, la monitorización se debe continuar durante este periodo.

El tratamiento con Humira no se debe iniciar en pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, hasta que las infecciones estén controladas. Se debe considerar el riesgo y el beneficio antes de iniciar el tratamiento con Humira en pacientes que han estado expuestos a tuberculosis y en pacientes que han viajado a áreas de alto riesgo de tuberculosis o áreas endémicas de micosis, como histoplasmosis, coccidiomicosis o blastomicosis (ver Otras infecciones oportunistas)

Los pacientes que desarrollen una nueva infección mientras estén bajo tratamiento con Humira deben ser estrechamente monitorizados y sometidos a una evaluación diagnóstica completa. La administración de Humira debe interrumpirse si un paciente desarrolla una infección grave nueva o sepsis, y se debe iniciar el tratamiento antimicrobiano o antifúngico apropiado hasta que la infección esté controlada. Los médicos deben tener precaución cuando consideren el uso de Humira en pacientes con antecedentes de infección recurrente o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a infecciones, incluido el uso concomitante de medicamentos inmunosupresores.

Infecciones graves
Se han notificado infecciones graves, incluyendo sepsis, de origen bacteriano, micobacteriano, fúngicas invasivas, parasitarias, virales u otras infecciones oportunistas como listeriosis, legionelosis y pneumocistis en pacientes en tratamiento con Humira.

Otras infecciones graves observadas en los ensayos clínicos incluyen neumonía, pielonefritis, artritis séptica y septicemia. Se han notificado casos de hospitalizaciones o desenlaces mortales asociados a estas infecciones.

Tuberculosis
Se han notificado casos de tuberculosis, incluyendo reactivación y tuberculosis de nueva aparición, en pacientes en tratamiento con Humira. Las notificaciones incluyeron casos de tuberculosis pulmonar y extrapulmonar, es decir, diseminada.

Antes de iniciar el tratamiento con Humira, se debe evaluar en todos los pacientes la existencia de tuberculosis activa o inactiva (latente). Esta evaluación debe incluir una valoración médica detallada del paciente con antecedentes de tuberculosis o posible exposición previa a personas con tuberculosis activa y tratamiento inmunosupresor previo y/o actual. Se deberán realizar pruebas de detección adecuadas (es decir, prueba cutánea de la tuberculina y radiografía de tórax) en todos los pacientes (aplicando recomendaciones locales). Se recomienda anotar en la tarjeta de información para el paciente la realización y resultados de estas pruebas. Se recuerda a los médicos el riesgo de falsos negativos en la prueba cutánea de la tuberculina, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos.

Si se diagnostica tuberculosis activa, no se debe iniciar el tratamiento con Humira (ver sección 4.3).

En todas las situaciones descritas a continuación, el balance beneficio/riesgo del tratamiento con Humira debe ser cuidadosamente considerado.

Si se tienen sospechas de tuberculosis latente, se debe consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis.

Si se diagnostica tuberculosis latente, se debe iniciar el tratamiento con una profilaxis anti-tuberculosa antes de comenzar el tratamiento con Humira y de acuerdo con las recomendaciones locales.

Se debe considerar también el uso de profilaxis anti-tuberculosa antes del inicio del tratamiento con Humira en pacientes con factores de riesgo múltiples o significativos a pesar de un resultado negativo en la prueba para la tuberculosis y en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no se haya podido confirmar el curso adecuado del tratamiento.

A pesar de la profilaxis para la tuberculosis, se han producido casos de reactivación de la misma en pacientes tratados con Humira. Algunos pacientes que habían recibido un tratamiento satisfactorio para la tuberculosis activa han vuelto a desarrollar tuberculosis mientras estaban en tratamiento con Humira.

Se deben dar instrucciones a los pacientes para que consulten con su médico si apareciesen signos/síntomas que sugieran tuberculosis (p. ej. tos persistente, debilidad/pérdida de peso, febrícula, apatía) durante o después del tratamiento con Humira.

Otras infecciones oportunistas
Se han observado infecciones oportunistas, incluyendo infecciones fúngicas invasivas, en pacientes en tratamiento con Humira. Estas infecciones no se han identificado de forma sistemática en pacientes en tratamiento con antagonistas del TNF lo que ha originado retrasos en el tratamiento apropiado, en ocasiones con consecuencias mortales.

Se tendrá en cuenta la posibilidad de una infección fúngica invasiva en aquellos pacientes que desarrollen signos y síntomas como fiebre, malestar, perdida de peso, sudoración, tos, disnea y/o infiltraciones pulmonares u otros síntomas de enfermedad sistémica grave con o sin shock conconmitante. En estos pacientes se debe suspender inmediatamente la administración de Humira. El diagnóstico y la administración de tratamiento antifúngico empírico en estos pacientes se debe realizar de acuerdo con un médico con experiencia previa en el cuidado de pacientes con infecciones fúngicas invasivas.

Reactivación de Hepatitis B
Se han producido casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes que estaban recibiendo antagonistas del TNF (Factor de necrosis tumoral), incluyendo Humira, los cuales son portadores crónicos del virus (por ejemplo, antígeno de superficie positivo), en algunos casos con desenlace mortal. Se debe analizar una posible infección previa con VHB en los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Humira. Para aquellos pacientes con análisis positivo para infección de hepatitis B, se recomienda consultar con un médico especialista en el tratamiento de la hepatitis B.

Se monitorizaran estrechamente los signos y síntomas de infección activa por VHB durante todo el tratamiento y hasta varios meses después de la finalización del tratamiento en aquellos portadores de VHB que requieran tratamiento con Humira. No existen datos adecuados acerca de la prevención de la reactivación del VHB en pacientes portadores del VHB que reciban de forma conjunta tratamiento anti-viral y un antagonista del TNF. En pacientes que sufran una reactivación del VHB, se debe interrumpir el tratamiento con Humira e iniciar un tratamiento anti-viral efectivo con el tratamiento de soporte apropiado.

Efectos neurológicos
Los antagonistas del TNF incluyendo Humira se han asociado en casos raros con la nueva aparición o exacerbación de los síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, incluyendo esclerosis múltiple y neuritis óptica, y enfermedad desmielinizante del sistema nervioso periférico, incluyendo Síndrome de Guillain-Barré. Los médicos deberán considerar con precaución el uso de Humira en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central o periférico preexistentes o de reciente aparición; si se desarrolla cualquiera de estos trastornos se debe considerar la interrupción del tratamiento con Humira. Existe una asociación conocida entre la uveítis intermedia y los trastornos desmielinizantes centrales. Antes del inicio del tratamiento con Humira y de forma regular durante el tratamiento se debe realizar una evaluación neurológica en pacientes con uveítis intermedia no infecciosa para valorar trastornos desmielinizantes centrales pre-existentes o en desarrollo.

Reacciones alérgicas
Las reacciones alérgicas graves asociadas a Humira fueron raras durante los ensayos clínicos. Las reacciones alérgicas no-graves asociadas con Humira fueron poco frecuentes durante los ensayos clínicos. Se han recibido notificaciones de reacciones alérgicas graves que incluyeron anafilaxia tras la administración de Humira. Si aparece una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica grave, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Humira e iniciar el tratamiento apropiado.

Inmunosupresión
En un estudio de 64 pacientes con artritis reumatoide que fueron tratados con Humira, no se observó evidencia de descenso de hipersensibilidad retardada, descenso de los niveles de inmunoglobulinas, o cambio en el recuento de células efectoras T, B y células NK, monocitos/macrófagos, y neutrófilos.

Enfermedades neoplásicas malignas y trastornos linfoproliferativos
En las partes controladas de los ensayos clínicos de los antagonistas del TNF, se han observado más casos de enfermedades neoplásicas malignas, incluido el linfoma, entre los pacientes que recibieron un antagonista del TNF en comparación con el grupo control. Sin embargo, la incidencia fue rara. En el entorno post-autorización se han notificado casos de leucemia en pacientes tratados con antagonistas del TNF. Existe un mayor riesgo basal de linfomas y leucemia en pacientes con artritis reumatoide con enfermedad inflamatoria de alta actividad, que complica la estimación del riesgo. Con el conocimiento actual, no se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de linfomas, leucemia, y otras enfermedades neoplásicas malignas en pacientes tratados con antagonistas del TNF.

Se ha notificado la aparición de enfermedades neoplásicas malignas, algunas mortales, entre niños, adolescentes y jóvenes adultos (hasta 22 años de edad) tratados con agentes antagonistas del TNF (inicio del tratamiento ≤ 18 años), incluyendo adalimumab en el entorno post-autorización. Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas. Los demás casos representan una variedad de enfermedades neoplásicas malignas e incluyen cánceres raros normalmente asociados con inmunosupresión. No se puede excluir el riesgo de desarrollar enfermedades neoplásicas malignas en niños y adolescentes tratados con antagonistas del TNF.

Durante la comercialización, se han identificado casos raros de linfoma hepatoesesplénico de células T en pacientes tratados con adalimumab. Estos casos raros de linfoma de células T cursan con una progresión muy agresiva y por lo general mortal de la enfermedad. Algunos de estos linfomas hepatoesplénicos de células T con Humira se han presentado en pacientes adultos jóvenes en tratamiento concomitante con azatioprina o 6 - mercaptopurina utilizada para la enfermedad inflamatoria intestinal. El riesgo potencial de la combinación de azatiopina o 6-mercaptopurina y Humira debe ser cuidadosamente considerado. No se puede descartar el riesgo de desarrollar linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes tratados con Humira (ver sección 4.8).

No se han realizado estudios que incluyan pacientes con historial de enfermedades neoplásicas malignas o en los que el tratamiento con Humira continue tras desarrollar una enfermedad neoplásica maligna. Por tanto, se deben tomar precauciones adicionales al considerar el tratamiento de estos pacientes con Humira (ver sección 4.8).

En todos los pacientes, y particularmente en aquellos que hayan recibido un tratamiento inmunosupresor extensivo o pacientes con psoriasis y tratamiento previo con PUVA, se debe examinar la presencia de cáncer de piel de tipo no-melanoma antes y durante el tratamiento con Humira. Se han notificado también casos de melanoma y carcinoma de células de Merkel en pacientes en tratamiento con antagonistas del TNF incluyendo adalimumab (ver sección 4.8).

En un ensayo clínico exploratorio que evaluaba el uso de otro antagonista del TNF, infliximab, en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) de moderada a grave, se registraron más casos de enfermedades neoplásicas malignas, la mayoría del pulmón, o cabeza y cuello, en pacientes en tratamiento con infliximab en comparación con el grupo control. Todos los pacientes presentaban antecedentes de tabaquismo importante. Por tanto se debe tener especial cuidado cuando se utilice cualquier antagonista de TNF en pacientes con EPOC, así como en pacientes con un elevado riesgo de sufrir enfermedades neoplásicas malignas por fumar en exceso.

Con los datos disponibles actualmente se desconoce si el tratamiento con adalimumab influye en el riesgo de desarrollar displasia o cáncer de colon. Se debe cribar para displasia a intervalos regulares antes del tratamiento y durante el curso de la enfermedad a todos los pacientes con colitis ulcerosa que presenten un riesgo incrementado de displasia o carcinoma de colon (por ejemplo, pacientes con colitis ulcerosa de larga duración o con colangitis esclerosante primaria), o que tengan antecedentes de displasia o carcinoma de colon. Esta evaluación deberá incluir colonoscopia y biopsias según recomendaciones locales.

Reacciones hematológicas
En raras ocasiones se han descrito casos de pancitopenia, incluyendo anemia aplásica, con antagonistas del TNF. Se han descrito con Humira reacciones adversas del sistema hematológico, incluyendo citopenias significativas desde el punto de vista médico (ej. trombocitopenia, leucopenia). Se debe aconsejar a todos los pacientes que consulten inmediatamente con su médico en caso de presentar signos y síntomas de discrasias sanguíneas (ej. fiebre persistente, moratones, sangrado, palidez) cuando estén siendo tratados con Humira. En pacientes con anomalías hematológicas significativas confirmadas debe considerarse la interrupción del tratamiento con Humira.

Vacunas
En un ensayo con 226 sujetos adultos con artritis reumatoide que fueron tratados con adalimumab o placebo se observó una respuesta de anticuerpos similar frente a la vacuna estándar neumocócica 23- valente y la vacuna trivalente para el virus de la gripe. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de infecciones por vacunas vivas en pacientes tratados con Humira.

En pacientes pediátricos se recomienda, si es posible, una actualización del calendario de vacunaciones de acuerdo con las guías actuales de vacunación antes de iniciar el tratamiento con Humira.

Los pacientes en tratamiento con Humira pueden ser vacunados, excepto con vacunas de microorganismos vivos. No se recomienda la administración de vacunas de microorganismos vivos (p.ej., vacuna BCG) a lactantes expuestos a adalimumab en el útero durante los 5 meses siguientes a la última inyección de adalimumab de la madre durante el embarazo.

Insuficiencia cardiaca congestiva
En un ensayo clínico con otro antagonista del TNF se ha observado empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y aumento de la mortalidad debida a esta patología. También se han notificado casos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes tratados con Humira. Humira debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca leve (NYHA clases I/II). Humira está contraindicado en insuficiencia cardiaca moderada o grave (ver sección 4.3). El tratamiento con Humira debe interrumpirse en pacientes que desarrollen insuficiencia cardiaca congestiva nueva o presenten un empeoramiento de los síntomas.

Procesos autoinmunes
El tratamiento con Humira puede dar lugar a la formación de autoanticuerpos. Se desconoce el impacto del tratamiento a largo plazo con Humira sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Si un paciente desarrolla síntomas parecidos a los de un síndrome tipo lupus después del tratamiento con Humira y da positivo a los anticuerpos frente al ADN bicatenario, se debe interrumpir el tratamiento con Humira (ver sección 4.8).

Administración concomitante de FAMES biológicos o antagonistas del TNF
En ensayos clínicos se han observado infecciones graves con el uso concurrente de anakinra y otro antagonista del TNF, etanercept, sin beneficio clínico añadido en comparación con el uso de etanercept solo. Por la naturaleza de los efectos adversos observados en el tratamiento combinado de etanercept y anakinra, la combinación de anakinra y otros antagonistas del TNF puede producir una toxicidad similar. Por lo tanto, no se recomienda la combinación adalimumab y anakinra. (Ver sección 4.5).

Basándose en el posible incremento del riesgo de infecciones, incluyendo infecciones graves, y otras interacciones farmacológicas potenciales, no se recomienda la administración concomitante de adalimumab con otros FAMES biológicos (por ejemplo anakinra y abatacept) u otros antagonistas del TNF. (Ver sección 4.5).

Cirugía
La experiencia de seguridad de intervenciones quirúrgicas en pacientes tratados con Humira es limitada. Si se planifica una intervención quirúrgica debe considerarse la larga semivida de eliminación de adalimumab. Los pacientes tratados con Humira que requieran cirugía, deben controlarse muy de cerca por la aparición de infecciones y tomar las medidas apropiadas. La experiencia de seguridad en los pacientes a los que se les ha practicado una artroplastia, mientras estaban en tratamiento con Humira, es limitada.

Obstrucción del intestino delgado
Un fallo en la respuesta al tratamiento para la enfermedad de Crohn puede indicar la presencia de estenosis fibróticas establecidas que pueden requerir tratamiento quirúrgico. Los datos disponibles sugieren que Humira no empeora ni causa las estenosis.

Pacientes de edad avanzada
La frecuencia de infecciones graves en sujetos mayores de 65 años (3,7%) tratados con Humira fue mayor que para aquellos menores de 65 años (1,5%). Algunas de dichas infecciones tuvieron un resultado mortal. Se debe prestar una atención particular en relación al riesgo de infecciones cuando se trate a pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica
Ver Vacunas arriba.

Excipientes con efecto conocido
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis de 0,8 ml, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

Humira ha sido estudiado en pacientes con artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis psoriásica tratados con Humira tanto en monoterapia como con metotrexato de forma concomitante. Cuando se administró Humira junto con metotrexato, la formación de anticuerpos fue inferior en comparación con el uso como monoterapia. La administración de Humira sin metotrexato resultó en un incremento de la formación de anticuerpos, del aclaramiento y redujo la eficacia de adalimumab (ver sección 5.1).

La administración conjunta de Humira y anakinra no está recomendada (ver sección 4.4 “Administración concomitante de FAMES biológicos o antagonistas del TNF”).

La administración conjunta de Humira y abatacept no está recomendada (ver sección 4.4 “Administración concomitante de FAMES biológicos o antagonistas del TNF”).

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

Mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben considerar utilizar un método anticonceptivo adecuado para prevenir el embarazo y continuar su uso durante al menos cinco meses tras el último tratamiento con Humira.

Embarazo
Un gran número de embarazos (aproximadamente 2.100) seguidos de forma prospectiva y expuestos a adalimumab, resultando en nacimientos con vida conocidos, incluyendo más de 1.500 expuestos durante el primer trimestre, no indican un aumento en la tasa de malformación en el recién nacido.

En un registro de cohortes prospectivo, fueron reclutadas 257 mujeres con artritis reumatoide (AR) o enfermedad de Crohn (EC) tratadas con adalimumab al menos durante el primer trimestre, y 120 mujeres con AR o EC no tratadas con adalimumab. La variable principal fue la prevalencia de las principales anomalías congénitas que se dan al nacer. La tasa de embarazos que termina con, al menos, un recién nacido vivo con un defecto congénito grave fue de 6/69 (8,7%) en mujeres con AR tratadas con adalimumab y 5/74 (6,8%) en mujeres con AR sin tratamiento (OR no ajustado 1,31, 95% IC 0,38-4,52) y 16/152 (10,5%) en mujeres con EC tratadas con adalimumab y 3/32 (9,4%) en mujeres con EC no tratadas (OR no ajustado 1,14, IC 95% 0,31-4,16 ). El OR ajustado (teniendo en cuenta las diferencias basales) fue de 1,10 (IC del 95% 0,45 a 2,73) para AR y EC combinadas. No hubo diferencias claras entre las mujeres tratadas con adalimumab y las no tratadas para las variables secundarias de abortos espontáneos, defectos congénitos menores, parto prematuro, tamaño al nacer e infecciones graves u oportunistas, y no se notificaron nacimientos de niños muertos o neoplasias malignas. La interpretación de los datos puede verse afectada debido a las limitaciones metodológicas del estudio, incluyendo el pequeño tamaño de la muestra y el diseño no aleatorizado.

En un estudio de toxicidad para el desarrollo realizado en monos, no hubo indicios de toxicidad maternal, embriotoxicidad o teratogenicidad. No se dispone de datos preclínicos sobre toxicidad postnatal de adalimumab (ver sección 5.3).

Debido a la inhibición del TNF?, la administración de adalimumab durante el embarazo podría afectar a la respuesta inmune normal en el recién nacido. Adalimumab solo debe usarse durante el embarazo en caso de ser claramente necesario.

Adalimumab puede atravesar la placenta al suero de niños nacidos de madres tratadas con adalimumab durante el embarazo. Como consecuencia, estos niños pueden tener un riesgo incrementado de infecciones. No se recomienda la administración de vacunas vivas (p.ej., vacuna BCG) a niños expuestos a adalimumab en el utero hasta 5 meses después de la última inyección de adalimumab de la madre durante el embarazo.

Lactancia
La información limitada extraída de la literatura publicada indica que adalimumab se excreta a través de la leche materna en concentraciones muy bajas con una presencia de adalimumab en leche humana en concentraciones del 0,1% al 1% del nivel sérico materno. Administrada por vía oral, la inmunoglobulina G se somete a proteolisis intestinal y tiene una biodisponibilidad escasa. No se prevén efectos en neonatos/lactantes alimentados con leche materna. En consecuencia, Humira puede usarse durante la lactancia.

Fertilidad
No hay datos preclínicos disponibles sobre el efecto de adalimumab en la fertilidad.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

La influencia de Humira sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se pueden producir vértigos y alteraciones de la visión tras la administración de Humira (ver Sección 4.8).

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

Resumen del perfil de seguridad
Humira se ha estudiado en 9.506 pacientes en ensayos pivotales controlados y abiertos durante un máximo de 60 meses o más. Estos ensayos clínicos incluyeron pacientes con artritis reumatoide reciente o de larga duración, artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis asociada a entesitis) así como con expondiloartritis axial (espondilitis anquilosante, y espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA), artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidradenitis supurativa y uveítis. Los datos están basados en ensayos pivotales controlados que abarcaron 6.089 pacientes tratados con Humira y 3.801 pacientes con placebo o comparador activo durante el periodo controlado.

La proporción de pacientes que interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas durante la fase doble ciego y controlada de los ensayos pivotales fue 5,9 % para los pacientes tratados con Humira y 5,4 % para el grupo control.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron infecciones (como nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior y sinusitis), reacciones en el lugar de inyección (eritema, picores, hemorragia, dolor o hinchazón), cefalea y dolor músculo esquelético.

Se han notificado reacciones adversas graves con Humira. Los antagonistas del TNF, como Humira, afectan al sistema inmune, y su uso puede afectar a la defensa del cuerpo contra infecciones y cáncer. Se han notificado también en asociación con el uso de Humira infecciones mortales o que amenazan la vida del paciente (incluyendo sepsis, infecciones oportunistas y tuberculosis), reactivación del VHB y varios tipos de tumores (incluyendo leucemia, linfoma y linfoma hepatoesplénico de células T).

También se han notificado reacciones hematológicas, neurológicas y autoinmunes graves. Estas incluyen notificaciones raras de pancitopenia, anemia aplásica, acontecimientos desmielinizantes centrales y periféricos y notificaciones de lupus, enfermedades relacionadas con lupus y síndrome de Stevens-Johnson.

Población pediátrica
En general, las reacciones adversas en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a las observadas en pacientes adultos.

Tabla de reacciones adversas
La siguiente lista de reacciones adversas se basa en la experiencia de ensayos clínicos y en la experiencia pos-comercialización y se enumeran según el sistema MedDRA de clasificación por órganos y frecuencia en la Tabla 6: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias incluidas son las más altas observadas en las diferentes indicaciones. En los casos en los que se incluye información adicional en las secciones 4.3, 4.4 y 4.8, aparece un asterisco (*) en la columna Sistema de clasificación de órganos.

Tabla 6
Reacciones adversas

Sistema de clasificación de órganos Frecuencia Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones* Muy frecuentes Infecciones del tracto respiratorio (incluyendo infecciones respiratorias del tracto inferior y superior, neumonía, sinusitis, faringitis, nasofaringitis y neumonia por herpesvirus)
Frecuentes Infecciones sistémicas (incluyendo sepsis, candidiasis y gripe),
infecciones intestinales (incluyendo gastroenteritis viral),
infecciones de la piel y tejidos blandos (incluyendo paroniquia, celulitis, impétigo, fascitis necrotizante y herpes zoster),
infección de oidos,
infecciones orales (incluyendo herpes simple, herpes oral e infecciones dentales),
infecciones del tracto reproductor (incluyendo infección micótica vulvovaginal),
infecciones del tracto urinario (incluyendo pielonefritis),
infecciones fúngicas,
infecciones de las articulaciones
Poco frecuentes Infecciones neurológicas (incluyendo meningitis viral),
infecciones oportunistas y tuberculosis (incluyendo coccidiomicosis, histoplasmosis, infecciones por el complejo mycobacterium avium),
infecciones bacterianas,
infecciones oculares, diverticulitis1)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)* Frecuentes Cáncer de piel excluido el melanoma (incluyendo carinoma de células basales y carcinoma de células escamosas),
neoplasia benigna
Poco frecuentes Linfoma**,
neoplasia de órganos sólidos (incluyendo cáncer de mama, neoplasia pulmonar y neoplasia tiroidea),
melanoma**
Raras Leucemia1)
No conocida Linfoma hepatoesplénico de células T1) carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendocrino de la piel)1)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático * Muy frecuentes Leucopenia (incluyendo neutropenia y agranulocitosis),
anemia
Frecuentes Leucocitosis,
trombocitopenia
Poco frecuentes Púrpura trombocitopénica idiopática
Raras Pancitopenia
Trastornos del sistema inmunológico* Frecuentes Hipersensibilidad,
alergias (incluyendo alergia estacional)
Poco frecuentes Sarcoidosis1),
vasculitis
Raras Anafilaxia1)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes Incremento de lípidos
Frecuentes Hipopotasemia,
incremento de ácido úrico,
sodio plasmático anormal,
hipocalcemia,
hiperglucemia,
hipofosfatemia,
deshidratación
Trastornos psiquiátricos Frecuentes Cambios de humor (incluyendo depresión) ansiedad,
insomnio
Trastornos del sistema nervioso* Muy frecuentes Cefalea
Frecuentes Parestesias, (incluyendo hipoestesia),
migraña,
compresión de la raiz nerviosa
Poco frecuentes Accidente cerebrovascular1),
temblor,
neuropatía
Raras Esclerosis múltiple,
trastornos desmielinizantes (por ejemplo neuritis óptica, síndrome de Guillain-Barré)1)
Trastornos oculares Frecuentes Alteración visual,
conjuntivitis,
blefaritis,
hinchazón de ojos
Poco frecuentes Diplopia
Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes Vértigo
Poco frecuentes Sordera,
tinnitus
Trastornos cardiacos* Frecuentes Taquicardia
Poco frecuentes Infarto de miocardio1),
arritmia,
insuficiencia cardiaca congestiva
Raras Paro cardiaco
Trastornos vasculares Frecuentes Hipertensión,
rubor,
hematomas
Poco Frecuentes Aneurisma aórtico,
oclusión vascular arterial,
trombloflebitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos* Frecuentes Asma,
disnea,
tos
Poco frecuentes Embolia pulmonar1),
Enfermedad pulmonar intersticial,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
neumonitis,
efusión pleural1)
Raras Fibrosis pulmonar1)
Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Dolor abdominal,
náuseas y vómitos
Frecuentes Hemorragia gastrointestinal,
dispepsia,
enfermedad de reflujo gastroesofágico,
sindrome del ojo seco
Poco frecuentes Pancreatitis,
disfagia,
edema facial
Raras Perforación intestinal1)
Trastornos hepatobiliares* Muy frecuentes Incremento de enzimas hepáticas
Poco frecuentes Colecistitis y colelitiasis,
esteatosis hepática,
incremento de la bilirrubina
Raras Hepatitis,
reactivación de la hepatitis B1)
hepatitis autoinmune1)
No conocida Fallo hepático1)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Rash (incluyendo rash exfoliativo),
Frecuentes Empeoramiento de la psoriasis existente o psoriasis de nueva aparición (incluyendo psoriasis pustulosa palmoplantar)1),
urticaria,
aumento de moratones (incluyendo púrpura),
dermatitis (incluyendo eccema),
onicoclasis,
hiperhidrosis,
alopecia1),
prurito
Poco frecuentes Sudores nocturnos,
cicatrices
Raras Eritema multiforme1),
síndrome de Stevens-Johnson1),
angioedema1),
vasculitis cutánea1)
reacción liquenoide en la piel1)
No conocida Empeoramiento de los síntomas de la dermatomiositis1)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes Dolor musculoesquelético
Frecuentes Espasmos musculares (incluyendo incrementos plasmáticos de la creatina fosfoquinasa)
Poco frecuentes Rabdomiolisis,
lupus eritematoso sistémico
Raros Síndrome similar al lupus1)
Trastornos renales y urinarios Frecuentes Insuficiencia renal,
hematuria
Poco frecuentes Nocturia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes Disfunción eréctil
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración* Muy frecuentes Reacción en el lugar de inyección (incluyendo eritema en el lugar de inyección)
Frecuentes Dolor de pecho,
edema,
pirexia1)
Poco frecuentes Inflamación
Exploraciones complementarias* Frecuentes Alteraciones en la coagulación y el sangrado (incluyendo prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada),
presencia de autoanticuerpos (incluyendo anticuerpos de ADN bicatenario),
incremento de la lactato deshidrogenasa plasmática
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones procedimentales Frecuentes Alteraciones de la cicatrización

*Se incluye información adicional en las secciones 4.3, 4.4 y 4.8
**incluyendo los estudios de extensión abierta.
1)incluyendo los datos de notificaciones espontáneas.

Hidradenitis supurativa
El perfil de seguridad de los pacientes con hidradenitis supurativa en tratamiento semanal con Humira fue consistente con el perfil de seguridad conocido de Humira.

Uveítis
El perfil de seguridad de los pacientes con uveítis en tratamiento con Humira en semanas alternas fue consistente con el perfil de seguridad conocido de Humira.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Reacciones en el lugar de inyección
En los ensayos controlados pivotales en adultos y niños, el 12,9 % de los pacientes tratados con Humira desarrollaron reacciones en el sitio de inyección (eritema y/o picores, hemorragia, dolor o hinchazón), comparado con el 7,2 % de los pacientes tratados con placebo o control activo. No se consideró necesario interrumpir el medicamento debido a las reacciones en el lugar de administración.

Infecciones
En los ensayos controlados pivotales en adultos y niños, la incidencia de infecciones fue de 1,51 por paciente/año en los pacientes tratados con Humira y 1,46 por paciente/año en los pacientes tratados con placebo y control activo. Las infecciones consistieron fundamentalmente en nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y sinusitis. La mayoría de los pacientes continuaron con Humira tras resolverse la infección.

La incidencia de infecciones graves fue de 0,04 por paciente/año en los pacientes tratados con Humira y 0,03 por paciente/año en los pacientes tratados con placebo y control activo.

En ensayos controlados abiertos en adultos y pediátricos con Humira, se han notificado infecciones graves (incluyendo las mortales, que han ocurrido en casos raros), entre las que se incluyen notificaciones de tuberculosis (incluida la miliar y la localización extra-pulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo: histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, blastomicosis, coccidiomicosis, pneumocistis, candidiasis, aspergilosis y listeriosis). La mayoría de los casos de tuberculosis tuvieron lugar durante los primeros ocho meses del tratamiento y reflejan la exacerbación de una enfermedad latente.

Enfermedades neoplásicas malignas y trastornos linfoproliferativos
No se han observado enfermedades neoplásicas malignas durante los ensayos con Humira en 249 pacientes pediátricos de artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis asociada a entesitis) con una exposición de 655,6 pacientes/año. Adicionalmente, no se observaron enfermedades neoplásicas malignas en 192 pacientes pediátricos con una exposición de 498,1 pacientes/año durante ensayos de Humira en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn. No se han observado enfermedades neoplásicas malignas en 77 pacientes pediátricos con una exposición de 80,0 pacientes/año durante un ensayo de Humira en pacientes pediátricos con psoriasis en placas crónica. No se observaron enfermedades neoplásicas malignas en 60 pacientes pediátricos con una exposición de 58,4 pacientes al año durante un ensayo de Humira en pacientes pediátricos con uveítis.

Durante las fases controladas de los ensayos clínicos pivotales con Humira en adultos que duraron un mínimo de 12 semanas en pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave, espondilitis anquilosante, espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA, artritis psoriásica, psoriasis, hidradenitis supurativa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y uveítis, se observaron enfermedades neoplásicas malignas, diferentes a linfoma y cáncer de piel (tipo no melanoma), con una incidencia de 6,8 (4,4 – 10,5) por 1.000 pacientes/año (IC 95 %) en los 5.291 pacientes tratados con Humira, frente a una incidencia de 6,3 (3,4 – 11,8) por 1.000 pacientes/año en los 3.444 pacientes del grupo control (la duración media del tratamiento con Humira fue de 4,0 meses para los pacientes tratados con Humira y de 3,8 meses para los pacientes tratados del grupo control). La incidencia de cáncer de piel (tipo no melanoma) fue de 8,8 (6,0 – 13,0) por 1.000 pacientes/año (IC 95 %) en los pacientes tratados con Humira y 3,2 (1,3 – 7,6) por 1.000 pacientes/año en los pacientes control. De estos casos de cáncer de piel, el carcinoma de células escamosas se produjo con una incidencia de 2,7 (1,4 – 5,4) por 1.000 pacientes/año (IC 95 %) en los pacientes tratados con Humira y de un 0,6 (0,1 – 4,5) por 1.000 pacientes/año en los pacientes del grupo control. La incidencia de linfomas fue de 0,7 (0,2 – 2,7) por 1.000 pacientes/año (IC 95 %) entre los pacientes tratados con Humira y de 0,6 (0,1 – 4,5) por 1.000 pacientes/año en los pacientes del grupo control.

Cuando se combinan los datos obtenidos en las fases controladas de estos ensayos clínicos y los ensayos de extensión abiertos en curso y completados, con una duración media aproximada de 3,3 años que incluyen 6.427 pacientes y más de 26.439 pacientes/año de tratamiento, la incidencia observada de enfermedades neoplásicas malignas, excluyendo linfomas y cáncer de piel (tipo no melanoma), es de aproximadamente 8,5 por 1.000 pacientes/año. La incidencia observada de cáncer de piel (tipo no melanoma) es de aproximadamente un 9,6 por 1.000 pacientes/año. La incidencia observada de linfomas es de aproximadamente 1,3 por 1.000 pacientes/año.

En la experiencia pos-comercialización desde enero de 2003 a diciembre de 2010, principalmente en pacientes con artritis reumatoide, la incidencia registrada de enfermedades neoplásicas malignas es aproximadamente de 2,7 por 1000 pacientes tratados/año. La frecuencia registrada para cáncer de piel (tipo no melanoma) y linfomas es de aproximadamente 0,2 y 0,3 por 1000 pacientes tratados/año, respectivamente (ver sección 4.4).

Durante la comercialización se han notificado casos raros de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes tratados con adalimumab (ver sección 4.4).

Autoanticuerpos
Se analizaron muestras séricas a distintos tiempos de los pacientes para la detección de autoanticuerpos en los ensayos I-V de artritis reumatoide. En dichos ensayos, el 11,9 % de los pacientes tratados con Humira y el 8,1 % de los pacientes tratados con placebo y control activo que tuvieron títulos de anticuerpos anti-nucleares basales negativos dieron títulos positivos en la Semana 24. Dos pacientes de los 3.441 tratados con Humira en todos los ensayos de artritis reumatoide y artritis psoriásica desarrollaron signos clínicos que sugerían un síndrome tipo lupus de reciente aparición. Los pacientes mejoraron tras interrumpir el tratamiento. Ningún paciente desarrolló lupus, nefritis o síntomas a nivel del sistema nervioso central.

Efectos hepatobiliares
En los ensayos clínicos controlados fase 3 de Humira en pacientes con artritis reumatoide y artritis psoriásica con un rango de duración del periodo de control de 4 a 104 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 SLN en un 3,7% de los pacientes tratados con Humira y en un 1,6% de los pacientes del grupo control.

En los ensayos clínicos controlados fase 3 de Humira en pacientes de 4 a 17 años con artritis idiopática juvenil poliarticular y en pacientes de 6 a 17 años con artritis asociada a entesitis, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 SLN en un 6,1% de los pacientes tratados con Humira y en un 1,3% de los pacientes del grupo control. La mayoría de los aumentos de ALT se produjeron con el uso en combinación con metotrexato. No se produjeron aumentos de la ALT ≥ 3 SLN en los ensayos de fase 3 de Humira en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 2 a 4 años de edad.

En los ensayos clínicos controlados fase 3 de Humira en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa con un rango de duración del periodo de control de 4 a 52 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 SLN en un 0,9% de los pacientes tratados con Humira y en un 0,9% de los pacientes del grupo control.

En los ensayos Fase 3 de Humira en pacientes con enfermedad de Crohn pediátrica en los que se evaluó la eficacia y la seguridad de dos regímenes de dosificación ajustados por peso corporal en mantenimiento tras un tratamiento de inducción ajustado por peso corporal hasta 52 semanas de tratamiento, se observaron aumentos de la ALT ≥ 3 sobre el límite normal en el 2,6% (5/192) de los pacientes, 4 de los cuales recibieron inmunosupresores concomitantes inicialmente.

En los ensayos clínicos controlados fase 3 de Humira en pacientes con psoriasis en placas con un rango de duración del periodo de control de 12 a 24 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 SLN en un 1,8% de los pacientes tratados con Humira y en un 1,8% de los pacientes del grupo control. No se produjeron aumentos de ALT≥3 SLN en los ensayos clínicos fase 3 de Humira en pacientes pediátricos con psoriasis en placas.

En ensayos controlados con Humira (dosis inicial de 160 mg en la Semana 0 y 80 mg en la Semana 2, seguido de 40 mg semanales a partir de la Semana 4), se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 SLN en un 0,3% de los pacientes tratados con Humira y un 0,6% de los pacientes del grupo control, en pacientes con hidradenitis supurativa con una duración del periodo control de 12 a 16 semanas.

En los ensayos clínicos controlados con Humira (dosis inicial de 80 mg en la Semana 0 seguido de 40 mg en semanas alternas comenzando en la Semana 1) en pacientes adultos con uveítis hasta 80 semanas con una exposición media de 166,5 días y 105,0 días para pacientes en tratamiento con Humira y pacientes control respectivamente, se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 SLN en un 2,4% de los pacientes en tratamiento con Humira y en un 2,4% en los pacientes control.

En los ensayos clínicos de todas las indicaciones, los pacientes con ALT elevada fueron asintomáticos y en la mayoría de los casos estos aumentos fueron transitorios y se resolvieron en el curso del tratamiento. Sin embargo, en pacientes que han recibido adalimumab, se han notificado además casos de fallo hepático así como afecciones hepáticas menos graves que pueden preceder a la insuficiencia hepática, tales como hepatitis, incluida la hepatitis autoinmune, en el periodo de post comercializacion.

Tratamiento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina
En estudios de enfermedad de Crohn con pacientes adultos, se vieron mayores incidencias de neoplasias malignas y efectos adversos relacionados con infecciones graves con la combinación de Humira y azatioprina/6-mercaptopurina comparado con Humira solo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

No se observó toxicidad limitante de la dosis durante los ensayos clínicos en pacientes. El nivel de dosis más alto evaluado ha sido la administración intravenosas repetida de dosis de 10 mg/kg, que supone aproximadamente 15 veces la dosis recomendada.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α). Código ATC: L04AB04

Mecanismo de acción
Adalimumab se une específicamente al TNF (Factor de necrosis tumoral) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la superficie celular.

Adalimumab también modula la respuesta biológica inducida o regulada por el TNF, incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1, e ICAM-1 con una CI50 de 0,1-0,2 nM).

Efectos farmacodinámicos
Tras el tratamiento con Humira, se observó una rápida disminución de los niveles de los componentes de fase aguda de inflamación (proteína C reactiva, PCR) y velocidad de sedimentación globular (VSG)) y de las citoquinas plasmáticas (IL-6) en comparación con el inicial en pacientes con artritis reumatoide. Los niveles plasmáticos de metaloproteinasas de la matriz (MMP-1 y MMP-3) que participan en la remodelación tisular responsable de la destrucción del cartílago también disminuyeron tras la administración de Humira. Los pacientes tratados con Humira generalmente experimentaron mejorías en los signos hematológicos de inflamación crónica.

En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa e hidradenitis supurativa se ha observado un rápido descenso en los niveles de Proteína C reactiva (PCR), después del tratamiento con Humira. En pacientes con enfermedad de Crohn se observó una reducción en el número de células que expresan marcadores inflamatorios en el colon, incluyendo una reducción significativa en la expresión del TNFα. Los estudios endoscópicos de la mucosa intestinal han mostrado evidencias de cicatrización de mucosa en pacientes tratados con adalimumab.

Eficacia clínica y seguridad
Artritis reumatoide
Humira se evaluó en más de 3.000 pacientes en el conjunto de los ensayos clínicos de artritis reumatoide. La eficacia y seguridad de Humira en el tratamiento de la artritis reumatoide fue evaluada mediante cinco ensayos aleatorios, doble ciego y controlados. Algunos de estos pacientes fueron sometidos a tratamiento durante un máximo de 120 meses.

En el ensayo de artritis reumatoide I se evaluaron 271 pacientes con artritis reumatoide moderada a grave con edades ≥ 18 años, que no habían respondido a la terapia con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad y mostraban una respuesta no suficientemente eficaz al metotrexato a dosis entre 12,5 y 25 mg (10 mg si no toleraban el metotrexato) semanales y cuyas dosis de metotrexato se mantuvieron fijas de 10 a 25 mg semanales. Se administraron dosis de 20, 40 y 80 mg de Humira o de placebo en semanas alternas durante un periodo de 24 semanas.

En el ensayo de artritis reumatoide II se evaluaron 544 pacientes con artritis reumatoide activa moderada a grave con edades ≥ 18 años, que no habían respondido a la terapia con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad. Se administraron dosis de 20 o de 40 mg de Humira mediante inyección subcutánea en semanas alternas con placebo en las semanas intermedias, o cada semana durante un periodo de 26 semanas; el placebo se administró cada semana durante el mismo periodo. No se permitió la terapia con ningún otro fármaco antirreumático modificador de la enfermedad.

En el ensayo de artritis reumatoide III se evaluaron 619 pacientes con artritis reumatoide moderada a grave con edades ≥ 18 años, y que mostraban una respuesta ineficaz al metotrexato a dosis entre 12,5 y 25 mg o mostraron intolerancia a 10 mg de metotrexato semanales. Había tres grupos en este ensayo. Al primero se le administraron inyecciones de placebo durante 52 semanas. Al segundo se le administraron 20 mg de Humira semanales durante 52 semanas. Al tercero se le administraron 40 mg de Humira en semanas alternas, con inyecciones de placebo en las semanas intermedias. Una vez completadas las primeras 52 semanas, 457 pacientes fueron incluidos en una fase de extensión abierta en la cual se administraron 40 mg de Humira/MTX en semanas alternas durante un máximo de 10 años.

En el ensayo de artritis reumatoide IV se evaluó fundamentalmente la seguridad en 636 pacientes con artritis reumatoide moderada a grave con edades ≥ 18 años. Los pacientes podían bien no haber sido tratados previamente con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o bien seguir con su tratamiento reumatológico anterior, siempre y cuando hubiese sido un tratamiento continuado durante al menos 28 días. Estos tratamientos incluyen metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina, sulfasalazina y/o sales de oro. Los pacientes se aleatorizaron a los grupos de tratamiento con 40 mg de Humira o placebo en semanas alternas durante un periodo de 24 semanas.

En el ensayo de artritis reumatoide V se evaluaron 799 pacientes adultos sin tratamiento previo con metotrexato con artritis reumatoide temprana moderada a grave (duración media de la enfermedad menor de 9 meses). Este ensayo evaluó la eficacia de Humira 40 mg administrado en semanas alternas en terapia combinada con metotrexato, Humira 40 mg administrado en semanas alternas en monoterapia y la monoterapia con metotrexato en la reducción de los signos, síntomas y velocidad de progresión del daño articular en la artritis reumatoide durante 104 semanas. Tras completar las primeras 104 semanas, se incluyeron 497 pacientes en una fase de extensión abierta en la que se administraron 40 mg de Humira en semanas alternas hasta un periodo de 10 años.

La variable principal de los ensayos de artritis reumatoide I, II y III, y la secundaria del ensayo de artritis reumatoide IV era el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 20 en la Semana 24 o en la 26. La variable principal del ensayo de artritis reumatoide V era el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 50 en la Semana 52. Los ensayos de artritis reumatoide III y V tenían otro objetivo primario adicional a las 52 semanas, el retraso en la progresión de la enfermedad (detectado por medio de rayos-X). El ensayo de artritis reumatoide III tenía también el objetivo principal de cambios en la calidad de vida.

Respuesta ACR
El porcentaje de pacientes tratados con Humira que alcanzaron respuestas ACR 20, 50 y 70 fue constante durante los ensayos de artritis reumatoide I, II y III. Los resultados de los pacientes que recibieron dosis de 40 mg en semanas alternas se resumen en la Tabla 7.

Tabla 7
Respuestas ACR en ensayos controlados con placebo
(Porcentaje de pacientes)

Respuesta Ensayo de artritis reumatoide Ia** Ensayo de artritis reumatoide IIa** Ensayo de artritis reumatoide IIIa**
Placebo/ MTXc
n = 60
Humirab/ MTXc
n = 63
Placebo
n = 110
Humirab n = 113 Placebo/ MTXc
n = 200
Humirab/ MTXc
n = 207
ACR 20
6 meses 13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 %
12 meses NA NA NA NA 24,0 % 58,9 %
ACR 50
6 meses 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 %
12 meses NA NA NA NA 9,5 % 41,5 %
ACR 70
6 meses 3,3% 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 %
12 meses NA NA NA NA 4,5 % 23,2 %

a Ensayo de artritis reumatoide I a las 24 semanas, Ensayo de artritis reumatoide II a las 26 semanas, y Ensayo de artritis reumatoide III a las 24 y 52 semanas
b 40 mg Humira administrados en semanas alternas
c MTX = metotrexato
**p<0,01, Humira versus placebo

En los ensayos de artritis reumatoide I-IV, todos los componentes individuales de los criterios de respuesta ACR (número de articulaciones doloridas e inflamadas, valoración por parte del médico y del paciente de la actividad de la enfermedad y dolor, resultados del índice de discapacidad (HAQ) y valores PCR (mg/dl)) mejoraron a las 24 o 26 semanas en comparación con placebo. En el ensayo de artritis reumatoide III, estas mejorías se mantuvieron durante 52 semanas.

En la fase de extensión abierta del ensayo III de AR, la mayoría de los pacientes con respuesta ACR mantuvieron esta respuesta a los 10 años. De 207 pacientes que fueron aleatorizados a Humira 40 mg en semanas alternas, 114 pacientes continuaron con Humira 40 mg en semanas alternas durante 5 años. De estos, 86 pacientes (75,4%) tenían respuesta ACR 20; 72 pacientes (63,2%) tenían respuesta ACR 50; y 41 pacientes (36%) tenían respuesta ACR 70. De 207 pacientes, 81 continuaron con Humira 40 mg en semanas alternas durante 10 años. De estos, 64 pacientes (79,0%) tenían respuesta ACR 20; 56 pacientes (69,1%) tenían respuesta ACR 50; y 43 pacientes (53,1%) tenían respuesta ACR 70.

En el ensayo de artritis reumatoide IV, la respuesta ACR 20 en pacientes tratados con Humira y cuidados estándar fue mejor de forma estadísticamente significativa que en pacientes tratados con placebo y cuidados estándar (p<0,001).

En los ensayos de artritis reumatoide I-IV, los pacientes tratados con Humira alcanzaron respuestas ACR 20 y 50 estadísticamente significativas en comparación con placebo tan solo una a dos semanas después de iniciar el tratamiento.

En el ensayo de artritis reumatoide V con pacientes con artritis reumatoide temprana sin tratamiento previo con metotrexato, la terapia combinada con Humira y metotrexato resultó en a una respuesta ACR significativamente mayor y más rápida que en la monoterapia con metotrexato y en la monoterapia con Humira en la Semana 52 y dichas respuestas se mantuvieron en la Semana 104 (ver Tabla 8).

Tabla 8
Respuestas ACR en el Ensayo de artritis reumatoide V
(Porcentaje de pacientes)

Respuesta MTX
n = 257
Humira
n = 274
Humira/MTX
n = 268
Valor pa Valor pb Valor pc
ACR 20
Semana 52 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 <0,001 0,043
Semana 104 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 <0,001 0,140
ACR 50
Semana 52 45,9 % 41,2 % 61,6 % <0,001 <0,001 0,317
Semana 104 42,8 % 36,9 % 59,0 % <0,001 <0,001 0,162
ACR 70
Semana 52 27,2 % 25,9 % 45,5 % <0,001 <0,001 0,656
Semana 104 28,4 % 28,1 % 46,6 % <0,001 <0,001 0,864

avalor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con metotrexato y la terapia combinada con Humira/metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.
bvalor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Humira y la terapia combinada con Humira/metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.
cvalor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Humira y la monoterapia con metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.

En la extensión abierta del ensayo de artritis reumatoide V, se mantuvieron las respuestas ACR tras un seguimiento de hasta un periodo de 10 años. De los 542 pacientes que fueron aleatorizados a recibir Humira 40 mg en semanas alternas, 170 pacientes continuaron con Humira 40 mg en semanas alternas hasta completar 10 años de tratamiento. Entre esos, 154 pacientes (90,6%) obtuvieron respuestas ACR 20; 127 pacientes (74,7%) obtuvieron respuestas ACR 50; y 102 pacientes (60,0%) obtuvieron respuestas ACR 70.

En la Semana 52, el 42,9 % de los pacientes en tratamiento con la terapia combinada Humira/metotrexato alcanzó la remisión clínica (DAS28 (PCR) < 2,6) comparado con el 20,6 % de los pacientes en monoterapia con metotrexato y el 23,4 % de los pacientes en monoterapia con Humira. La combinación Humira/metotrexato era clínica y estadísticamente superior a la monoterapia con metotrexato (p<0,001) y a la monoterapia con Humira (p<0,001) a la hora de reducir la gravedad de la enfermedad en pacientes diagnosticados con artritis reumatoide reciente moderada a grave. La respuesta a las dos monoterapias fue similar (p=0,447). De los 342 sujetos inicialmente aleatorizados a recibir Humira en monoterapia o la combinación Humira/metotrexato que se incluyeron en la extensión abierta del estudio, 171 sujetos completaron 10 años de tratamiento con Humira. Entre esos, se reportó que 109 sujetos (63,7%) estaban en remisión a los 10 años.

Respuesta radiográfica
En el ensayo de artritis reumatoide III, en el que los pacientes tratados con Humira habían tenido artritis reumatoide durante una media de 11 años, se valoró radiográficamente el daño estructural en las articulaciones y se expresó como el cambio en el Índice Total de Sharp modificado y sus componentes, el índice de erosión y el índice de estrechamiento del espacio articular. Los pacientes tratados con Humira/metotrexato demostraron una progresión radiográfica significativamente menor que los pacientes tratados sólo con metotrexato a los 6 y 12 meses (ver Tabla 9).

En la extensión abierta del estudio de artritis reumatoide III, la reducción en la frecuencia de la progresión del daño estructural se mantuvo durante 8 y 10 años en un subgrupo de pacientes. A los 8 años se evaluaron radiográficamente 81 de los 207 pacientes tratados con Humira 40 mg en semanas alternas. De los pacientes analizados, 48 no mostraron progresión del daño estructural, definido como un cambio desde el basal en el índice total de Sharp modificado de 0,5 o menos. A los 10 años, 79 de 207 pacientes originalmente tratados con 40 mg de Humira en semanas alternas se evaluaron radiográficamente. De estos, 40 pacientes no mostraron prograsion del daño estructural definido por un cambio desde el basal en el índice total de Sharp modificado de 0,5 o menos.

Tabla 9
Cambios radiográficos medios durante 12 meses en el Ensayo de artritis reumatoide III

Placebo/MTXa Humira/MTX
40 mg en
semanas alternas
Placebo/MTX-
Humira/MTX (ICb
95 %)
Valor P
Índice Total de Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) <0,001c
Índice de erosión 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) <0,001
Índice JSNd 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002

ametotrexato
bIC 95 % para las diferencias en el cambio de los índices entre metotrexato y Humira.
cBasado en análisis de rango
dEstrechamiento del espacio articular

En el ensayo de artritis reumatoide V, el daño estructural en las articulaciones se valoró radiográficamente y se expresó como cambio en el Índice Total de Sharp modificado (ver Tabla 10).

Tabla 10
Principales cambios radiográficos en la Semana 52 en el Ensayo de artritis reumatoide V

MTX
n = 257
(IC 95 %)
Humira
n = 274
(IC 95 %)
Humira/MTX
n = 268
(IC 95 %)
Valor pa Valor pb Valor pc
Índice Total de Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,001 0,0020 <0,001
Índice de erosión 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) <0,001 0,0082 <0,001
Índice JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) <0,001 0,0037 0,151

avalor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con metotrexato y la terapia combinada con Humira/metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.
bvalor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Humira y la terapia combinada con Humira/metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.
cvalor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Humira y la monoterapia con metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.

En las siguientes 52 semanas y en las 104 semanas de tratamiento, el porcentaje de pacientes sin progresión (cambio de la línea base del Índice Total de Sharp≤ 0,5) fue significativamente mayor con la terapia combinada Humira/metotrexato (63,8 % y 61,2 % respectivamente) en comparación con la monoterapia con metotrexato (37,4 % y 33,5 % respectivamente, p<0,001) y con la monoterapia con Humira (50,7 %, p<0,002 y 44,5 %, p<0,001 respectivamente).

En la extensión abierta del ensayo de artritis reumatoide V, el cambio medio desde la basal en el Índice Total de Sharp modificado a los 10 años fue de 10,8, 9,2 y 3,9 en los pacientes inicialmente aleatorizados a recibir metotrexato en monoterapia, Humira en monoterapia y la combinación Humira/metotrexato respectivamente. La proporción correspondiente de pacientes sin progresión radiográfica fue de 31,3%, 23,7% y 36,7 respectivamente.

Calidad de vida y rendimiento físico
La calidad de vida relacionada con la salud y el rendimiento físico se evaluaron usando el índice de discapacidad del Cuestionario de Evaluación del Estado de Salud HAQ (Health Assessment Questionnaire) en los cuatro ensayos originales controlados, siendo éste uno de los objetivos fundamentales a la Semana 52 en el ensayo de artritis reumatoide III. En los cuatro ensayos, todas las dosis/pautas de Humira mostraron de forma estadísticamente significativa superioridad en la mejoría en el índice de discapacidad del HAQ desde el nivel basal hasta el mes 6 comparado con placebo, y en el ensayo de artritis reumatoide III se observó lo mismo a la Semana 52. Los resultados del Cuestionario de Salud Abreviado SF 36 (Short Form Health Survey) para todas las dosis/pautas de Humira en los cuatro ensayos respaldan estos hallazgos, con unos resultados del resumen del componente físico PCS (Physical Component Summary) estadísticamente significativos, así como unos resultados estadísticamente significativos en la escala de dolor y de la vitalidad para la dosis de 40 mg en semanas alternas. Se ha observado una disminución estadísticamente significativa de la fatiga, medida mediante la escala de valoración funcional del tratamiento de enfermedades crónicas FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) en los tres ensayos en los que se evaluó (ensayos de artritis reumatoide I, III, IV).

En el ensayo de artritis reumatoide III, la mayoría de los pacientes que consiguieron mejora en la función física y continuaron el tratamiento, mantuvieron la mejora durante las 520 semanas (120 meses) de tratamiento abierto. La mejora en la calidad de vida se midió hasta la Semana 156 (36 meses) manteniéndose a lo largo de este periodo de tiempo.

En el ensayo de artritis reumatoide V, la mejoría en el índice de discapacidad del Cuestionario HAQ y del componente físico del SF 36 mostró una mejora superior (p<0,001) para la combinación Humira/metotrexato frente a la monoterapia con metotrexato y la monoterapia con Humira en la Semana 52, que se mantuvo en la Semana 104. Entre los 250 sujetos que completaron la extensión abierta del estudio, las mejorías en la función física se mantuvieron durante los 10 años de tratamiento.

Artritis idiopática juvenil (AIJ)
Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp)
Se han evaluado la seguridad y la eficacia de Humira en dos ensayos (pJIA I y II) en niños con artritis idiopática juvenil poliarticular o de curso poliarticular, que tenían una variedad de tipos de AIJ (más frecuentemente factor reumatoride negativo o poliartritis positiva y oligoartritis extendida).

pJIA I

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Humira en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupo paralelo en 171 niños (de 4 a 17 años) con AIJ poliarticular. En una fase inicial abierta los pacientes fueron estratificados en dos grupos, tratados con metotrexato (MTX) o no tratados con metotrexato (no-MTX). Los pacientes del estrato no-MTX fueron tanto pacientes naïve como pacientes a los que se les había retirado el metotrexato al menos dos semanas antes de la administración del fármaco. Los pacientes permanecieron en dosis estables de FAMEs o prednisona (≤ 0.2 mg /kg/día o 10 mg/día máximo). En la fase inicial abierta todos los pacientes recibieron 24 mg/m2 hasta un máximo de 40 mg de Humira en semanas alternas durante 16 semanas. La distribución de pacientes por edad y dosis minima, media y máxima recibida durante la fase inicial abierta se presenta en la Tabla 11.

Tabla 11
Distribución de pacientes por edad y dosis de adalimumab recibida en la fase inicial abierta

Grupo de edad Número inicial de pacientes n (%) Dosis minima, media y máxima
4 a 7 años 31 (18,1) 10, 20 y 25 mg
8 a 12 años 71 (41,5) 20, 25 y 40 mg
13 a 17 años 69 (40,4) 25, 40 y 40 mg

Los pacientes que demostraron respuesta ACR pediátrico-30 en la Semana 16 fueron candidatos para ser aleatorizados en una fase doble ciego, y recibir durante 32 semanas adicionales o hasta el recrudecimiento de la enfermedad Humira 24 mg/m2 hasta un máximo de 40 mg, o placebo en semanas alternas. Los criterios de recrudecimiento se definieron como un empeoramiento ≥ 30% desde el nivel basal en ≥ 3 de 6 criterios ACR-pediatricos básicos. Después de 32 semanas de tratamiento o en el recrudecimiento de la enfermedad, los pacientes fueron candidatos para ser enrrolados en la fase de extensión abierta.

Tabla 12
Respuesta ACR-pediátrico 30 en el ensayo de AIJ

Estrato MTX No-MTX
Fase
Inicial abierta tras 16 semanas
Respuesta ACR- pediátrico 30 (n/N) 94,1% (80/85) 74,4% (64/86)
Resultados de eficacia
32 semanas doble ciego Humira /MTX (N = 38) Placebo /MTX (N = 37) Humira (N = 30) Placebo (N = 28)
Recudecimiento de la enfermedad después de 32 semanasa (n/N) 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c
Tiempo medio de recrudecimiento de la enfermedad >32 semanas 20 semanas >32 semanas 14 semanas

a Respuestas ACR-pediátrico 30/50/70 en la Semana 48 significativamente mayores que aquellos pacientes tratados con placebo.
b p = 0,015
c p = 0,031

Entre aquellos pacientes respondedores a la Semana 16 (n=144), las respuestas ACR-pediátrico 30/50/70/90 se mantuvieron durante seis años en la fase de extensión abierta en pacientes que recibieron Humira a lo largo del ensayo. Un total de 19 sujetos, de los cuales 11 pertenecían inicialmente al grupo de edad de 4 a 12 y 8 al grupo de 13 a 17 años, fueron tratados durante 6 años o mas.

La respuesta global fue generalmente mejor y, menos pacientes desarrollaron anticuerpos cuando fueron tratados con Humira y Metotrexato en comparación con Humira sólo.Teniendo en cuenta estos resultados, se recomienda el uso de Humira en combinación con Metotrexato y para uso en monoterapia en pacientes para los que el uso de Metotrexato no es apropiado (ver sección 4.2).

pJIA II

Se ha evaluado la eficacia y la seguridad de Humira en un estudio abierto, multicéntrico en 32 niños (2-<4 años o con 4 años y peso inferior <15 kg) con AIJ poliarticular activa de moderada a grave. Los pacientes recibieron 24 mg/m2 de área de superficie corporal de Humira hasta un máximo de 20 mg en semanas alternas como una dosis única via inyección subcutánea durante al menos 24 semanas. Durante el estudio la mayoría de los sujetos se trataron con metotrexato concominante, con unas pocas notificaciones de tratamientos con corticoesteroides o AINEs.

En las Semanas 12 y 24, la respuesta PedACR30 fue del 93,5%y del 90,0%, respectivamente, usando la aproximación de observación de datos. La proporción de pacientes con PedACR50/70/90 en la Semana 12 y en la Semana 24 fue del 90,3%/61,3%/38,7% y del 83,3%/73,3%/36,7%, respectivamente. De aquellos pacientes que respondieron (ACR 30 pediátrico) en la Semana 24 (n=27 de 30 pacientes), la respuesta ACR 30 pediátrica se mantuvo hasta 60 semanas en la fase de extensión abierta en los pacientes que recibieron Humira a lo largo de este periodo de tiempo. En total, 20 sujetos fueron tratados durante 60 semanas o más.

Artritis asociada a entesitis
Se evaluó la seguridad y eficacia de Humira en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego en 46 pacientes pediátricos (de 6 a 17 años) con artritis asociada a entesitis moderada. Los pacientes se aleatorizaron para recibir 24 mg/m2 de área de superficie corporal (ASC) de Humira hasta un máximo de 40 mg o placebo durante 12 semanas. Tras el periodo doble ciego se continuó con un periodo abierto (PA) durante el que los pacientes recibieron 24 mg/m2 de ASC de Humira hasta un máximo de 40 mg en semanas alternas por via subcutánea durante 192 semanas adicionales. La variable principal del ensayo fue el porcentaje de cambio respecto al inicial de la Semana 12 en el número de articulaciones activas con artritis (inflamación no atribuida a la deformación o articulaciones con pérdida de movilidad más dolor y/o sensibilidad), que se alcanzó con una media de -62,6% (cambio porcentual medio de -88,9%) en pacientes en el grupo de Humira comparado con el -11,6% (cambio porcentual medio -50%) en pacientes en el grupo placebo. Durante el PA se mantuvo la mejora en el número de articulaciones activas con artritis hasta la Semana 156 para los 26 de 31 pacientes (84%) del grupo de Humira que permanecieron en el estudio. A pesar de que no sea estadísticamente significativo, la mayoría de los pacientes mostraron mejoras clínicas en variables secundarias como el número de zonas de entesitis, el recuento de articulaciones dolorosas (RAD), el recuento de articulaciones inflamadas (RAI), la repuesta ACR pediátrica y la respuesta ACR 70 pediátrica.

Espondiloartritis axial
Espondilitis anquilosante (EA)
Se evaluó el tratamiento con Humira 40 mg cada 2 semanas mediante dos ensayos aleatorizados, doble-ciego controlados con placebo de 24 semanas de duración en 393 pacientes con espondilitis anquilosante activa (la media de partida de la actividad basal de la enfermedad según el índice funcional de Bath [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] fue de 6,3 en todos los grupos) que habían presentado una respuesta inadecuada a la terapia convencional. 79 pacientes (20,1%) fueron tratados concomitantemente con un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad, y 37 pacientes (9,4 %) con glucocorticoides. Tras el periodo doble-ciego se continuó con un periodo abierto durante el cual los pacientes recibieron Humira 40 mg cada dos semanas por vía subcutánea, durante 28 semanas adicionales. Los pacientes (n = 215; 54,7 %) que no consiguieron una puntuación de 20 en el índice ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis, o Evaluaciones en Espondilitis Anquilosante) a las Semanas 12, 16 o 20 recibieron prematuramente terapia de rescate con Adalimumab 40 mg subcutáneo administrado en semanas alternas y, posteriormente fueron considerados como no-respondedores en los análisis estadísticos doble ciego.

En el ensayo de espondilitis anquilosante más amplio (I), con 315 pacientes, los resultados mostraron una mejora estadísticamente significativa de los signos y síntomas de la espondilitis anquilosante en pacientes tratados con Humira comparado con placebo. La primera respuesta significativa fue observada en la segunda semana y se mantuvo durante 24 semanas (Tabla 13).

Tabla 13
Respuesta de eficacia en el ensayo I de Espondilitis Anquilosante
controlado con placebo.
Reducción de signos y síntomas.

Respuesta Placebo
N = 107
Humira
N = 208
ASASa 20
Semana 2 16 % 42 %***
Semana 12 21 % 58 %***
Semana 24 19 % 51 %***
ASAS 50
Semana 2 3 % 16 %***
Semana 12 10 % 38 %***
Semana 24 11 % 35 %***
ACR 70
Semana 2 0 % 7 %**
Semana 12 5 % 23 %***
Semana 24 8 % 24 %***
BASDAIb 50
Semana 2 4 % 20 %***
Semana 12 16 % 45 %***
Semana 24 15 % 42 %***

***, ** Estadísticamente significativa a p<0,001, <0,01 para todas las comparaciones entre Humira y placebo en las Semanas 2, 12 y 24.
a Evaluaciones en Espondilitis Anquilosante
b Índice de Bath para la actividad de la enfermedad Espondilitis Anquilosante.

Los pacientes tratados con Humira tienen una mejoría significativamente mayor en la Semana 12, la cual se mantiene hasta la Semana 24 tanto en el SF36 como en el Cuestionario de Calidad de Vida de Espondilitis anquilosante (ASQoL).

Se observaron tendencias similares (no todas estadísticamente significativas) en un ensayo de espondilitis anquilosante más pequeño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (II) de 82 pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa.

Espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA
Se evaluó la seguridad y eficacia de Humira en dos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica (EspA ax-nr). El ensayo EspA ax- nr I evaluó pacientes con EspA ax-nr activa. El ensayo EspA ax-nr II era un estudio de retirada de tratamiento en pacientes con EspA ax-nr activa que alcanzaron la remisión durante la fase abierta del tratamiento con Humira.

Ensayo EspA ax-nr I

En el ensayo EspA ax-nr I, se evaluó el tratamiento con Humira 40 mg en semanas alternas en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 12 semanas de duración en 185 pacientes con EspA ax-nr activa (la media de partida de la actividad basal de la enfermedad según el índice funcional de Bath [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] fue de 6,4 en pacientes tratados con Humira y 6,5 en aquellos en placebo) que presentaron respuesta insuficiente o intolerancia a ≥ 1 AINEs, o contraindicación para AINEs.

Al inicio del ensayo treinta y tres (18%) pacientes fueron tratados concomitantemente con un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad, y 146 (79%) de los pacientes con AINEs. Tras el periodo doble ciego se continuó con un periodo de extensión abierto durante el cual los pacientes recibieron Humira 40 mg en semanas alternas por vía subcutánea durante un periodo adicional de 144 semanas. Los resultados de la Semana 12 mostraron una mejoría estadísticamente significativa de los signos y síntomas de la EspA ax-nr activa en pacientes tratados con Humira comparado con placebo (Tabla 14).

Tabla 14
Respuesta de eficacia en el ensayo de EspA ax-nr controlado con placebo

Respuesta doble-ciego en la
Semana 12
Placebo
N = 94
Humira
N = 91
ASASa 40 15% 36%***
ASAS 20 31% 52%**
ASAS 5/6 6% 31%***
ASAS Remisión Parcial 5% 16%***
BASDAIb 50 15% 35%***
ASDASc,d,e -0,3 -1,0***
ASDAS Enfermedad inactiva 4% 24%***
hs-CRPd,f,g -0,3 -4,7***
SPARCCh MRI Articulaciones sacroilíacasd,i -0,6 -3,2**
SPARCC MRI Espinald,j -0,2 -1,8**

a Sociedad internacional de Evaluación de las Espondiloartritis
bÍndice de Bath para la actividad de la enfermedad Espondilitis Anquilosante.
c Puntuación de la actividad de la enfermedad de Espondilitis Anquilosante
d Cambio medio a partir del valor basal
e n=91 placebo y n=87 Humira
f Proteína C-Reactiva de alta sensibilidad (mg/L)
g n=73 placebo y n=70 Humira
h Consorcio de Canadá de Investigación de Espondiloartritis
i n=84 placebo y Humira
j n=82 placebo y n=85 Humira
***, **, * Estadísticamente significativa a p<0,001, <0,01, y < 0,05, respectivamente, para todas las comparaciones entre Humira y placebo.

Durante la fase de extensión abierta, las mejoras de los signos y síntomas del tratamiento con Humira se mantuvieron hasta la Semana 156.

Inhibición de la inflamación

En los pacientes tratados con Humira se mantuvo una mejoría significativa de los signos de inflamación en las Articulaciones Sacroilíacas y Espinal, medido por PCR hs y RMN, hasta las Semanas 156 y 104 respectivamente.

Calidad de vida y rendimiento físico

La calidad de vida relacionada con la salud y el rendimiento físico se evaluaron usando los cuestionarios HAQ-S y SF-36. Humira mostró, de forma estadísticamente significativa, superioridad en la mejoría en el índice total del HAQ y en el índice del componente físico (PCS) del SF-36 desde el nivel basal hasta la Semana 12 comparado con placebo. Se mantuvieron las mejoras en la calidad de vida relacionada con la salud y la función física durante la fase de extensión abierta hasta la Semana 156.

Ensayo EspA ax-nr II

673 pacientes con EspA ax-nr activa (la media de partida de la actividad basal de la enfermedad [BASDAI] fue de 7,0) que tuvieron respuesta inadecuada a ≥ 2 AINEs, o intolerancia o contraindicación a AINEs participaron en la fase a bierta del Estudio EspA ax-nr II durante el cual recibieron Humira 40 mg cada dos semanas durante 28 semanas. Estos pacientes también presentaban evidencia objetiva de inflamación en RMN en las articulaciones sacroilíacas o vertebral o PCR-us elevado. Los pacientes que alcanzaron remisión sostenida durante al menos 12 semanas (n=305) (ASDAS < 1,3 en las semanas 16, 20, 24, y 28) durante la fase abierta fueron posteriormente aleatorizados para continuar recibiendo tratamiento con Humira 40 mg cada dos semanas (n=152) o placebo (n=153) durante 40 semanas adicionales en la fase de doble ciego controlada con placebo (duranción total del estudio 68 semanas). A los pacientes que recayeron durante la fase de doble ciego se les administró tratamiento de rescate con Humira 40 mg cada dos semanas durante al menos 12 semanas.

La variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes sin recaída antes de la semana 68 del estudio. Se definió recaída como ASDAS ≥ 2,1 en dos de las visitas consecutivas con cuatro semanas de diferencia. Durante la fase de doble ciego, una mayor propoción de pacientes tratados con Humira no tuvo brote de enfermedad, comparado con los tratados con placebo (70,4% vs 47,1%, p<0,001) (Figura 1).

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier que resumen el tiempo de recaída en el Ensayo EspA ax-nr II

Nota: P = Placebo (Número en riesgo (con brote)); A = HUMIRA (Número en riesgo (con brote)).

Entre los 68 pacientes que recayeron en el grupo de retirada del tratamiento, 65 completaron 12 semanas de tratamiento de rescate con Humira, de los cuales 37 (56,9%) volvieron a entrar en remisión (ASDAS < 1,3) después de 12 semanas de volver a empezar con el tratamiento en fase abierta.

Antes de la semana 68, los pacientes que continuaron con el trtamiento con Humira mostraron una mejoría mayor estadísticamente significativa de los signos y síntomas de la EspA ax-nr activa comparado con los pacientes asignados a la retirada del tratamiento durante la fase de doble ciego del ensayo (Tabla 15).

Tabla 15
Respuesta de eficacia en la fase controlada con placebo del Ensayo EspA ax-nr II

Doble ciego
Respuesta en la semana 68
Placebo
N=153
Humira
N=152
ASASa,b 20 47,1% 70,4%***
ASASa,b 40 45,8% 65,8%***
ASASa Remisión parcial 26,8% 42,1%**
ASDASc Inactividad de la enfermedad 33,3% 57,2%***
Brote parciald 64,1% 40,8%***

a Sociedad internacional de Evaluación de las Espondiloartritis
b Base definida como punto de partida de la fase abierta cuando los pacientes presentan enfermedad activa.
c Puntuación de actividad de enfermedad de Espondilitis Anquilosante
d Brote parcial definida como ASDAS ≥ 1,3 pero < 2,1 en 2 visitas consecutivas.
***, ** Estadísticamente significativa p < 0,001 y < 0,01, respectivamente, en todas las comparaciones entre Humira y placebo.

Artritis psoriásica
Humira, 40 mg administrado en semanas alternas, se ha estudiado en pacientes con artritis psoriásica activa moderada a grave en dos ensayos controlados con placebo (ensayos de artritis psoriásica I y II). El ensayo de artritis psoriásica I de 24 semanas de duración, incluyó a 313 pacientes adultos con una respuesta inadecuada a la terapia con antiinflamatorios no esteroideos, y de éstos el 50 % estaban tomando metotrexato. El ensayo de artritis psoriásica II, de 12 semanas de duración, incluyó a 100 pacientes con respuesta inadecuada a la terapia con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD). Una vez finalizados ambos estudios, 383 pacientes se incluyeron en un ensayo de extensión abierto, en el que se administraron 40 mg de Humira en semanas alternas.

No existe suficiente evidencia acerca de la eficacia de Humira en pacientes con artropatía psoriásica similar a la espondilitis anquilosante, debido al bajo número de pacientes estudiados.

Tabla 16
Respuesta ACR en ensayos de artritis psoriásica controlados con placebo
(Porcentaje de pacientes)

Ensayo de artritis
psoriásica I
Ensayo de artritis
psoriásica II
Respuesta Placebo
N = 162
Humira
N = 151
Placebo
N = 49
Humira
N = 51
ACR 20
Semana 12 14 % 58 %*** 16 % 39 %*
Semana 24 15 % 57 %*** N/A N/A
ACR 50
Semana 12 4 % 36 %*** 2 % 25 %***
Semana 24 6 % 39 %*** N/A N/A
ACR 70
Semana 12 1 % 20 %*** 0 % 14 % *
Semana 24 1 % 23 %*** N/A N/A

*** p<0,001 en todas las comparaciones entre Humira y placebo
* p<0,05 en todas las comparaciones entre Humira y placebo N/A no aplicable

Las respuestas ACR en el ensayo de artritis psoriásica I eran similares con o sin terapia concomitante con metotrexato
Las respuestas ACR se mantuvieron en el ensayo de extensión abierto hasta la Semana 136.

En los ensayos en artritis psoriásica se evaluaron los cambios radiográficos. Se obtuvieron radiografias de manos, muñecas y pies al inicio del ensayo y en la Semana 24 durante el periodo doble ciego, en el que los pacientes estaban en tratamiento con Humira o con placebo, y también en la Semana 48, durante la fase abierta del ensayo en la que todos los pacientes estaban en tratamiento con Humira. Se utilizó un Índice Total de Sharp modificado, que incluía las articulaciones interfalángicas distales (es decir, no es idéntico al Índice Total de Sharp usado para la artritis reumatoide).

El tratamiento con Humira redujo la progresión del daño articular periférico en comparación con el tratamiento con placebo. Esta reducción fue medida como el cambio en el Índice Total de Sharp modificado respecto a la situación basal (media ± SD) 0,8 ± 2,5 en el grupo de placebo (en la Semana 24) frente a 0,0 ± 1,9, p< 0,001, en el grupo de Humira (en la Semana 48).

De los pacientes en tratamiento con Humira que en la Semana 48 de tratamiento no mostraron progresión radiográfica respecto a la situación basal (n = 102), el 84% tampoco mostró progresión radiográfica tras 144 semanas de tratamiento.

En la Semana 24 del ensayo, los pacientes tratados con Humira mostraron una mejoría estadísticamente significativa en el rendimiento físico comparados con el grupo placebo. Esta mejoría en el rendimiento físico se evaluó con los cuestionarios HAQ y de salud abreviado SF 36 (Short Form Health Survey). La mejora en el rendimiento físico continuó durante la fase abierta de extensión del ensayo hasta la Semana 136.

Psoriasis
Se valoró la seguridad y eficacia de Humira en pacientes adultos con psoriasis en placas (superficie corporal afectada (BSA) ≥ 10 % e índice de gravedad y área de psoriasis (PASI – Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12 o ≥ 10) que eran candidatos para tratamiento sistémico o fototerapia en ensayos doble ciego aleatorizados. El 73 % de los pacientes reclutados en los ensayos de psoriasis I y II habían recibido previamente tratamiento sistémico o fototerapia. Se estudió también la seguridad y eficacia de Humira en pacientes adultos con psoriasis crónica en placas de moderada a grave con psoriasis de mano y/o pie concomitante que eran candidatos para tratamiento sistémico en un ensayo aleatorizado doble-ciego (Ensayo de Psoriasis III).

En el ensayo clínico Psoriasis I (REVEAL) se evaluaron 1.212 pacientes dentro de tres periodos de tratamiento. En el periodo A los pacientes recibieron placebo o una dosis inicial de 80 mg de Humira seguido de 40 mg en semanas alternas, comenzando en la Semana 1 después de la dosis inicial. Después de 16 semanas de tratamiento, los pacientes que alcanzaron como mínimo una respuesta PASI 75 (mejora de la puntuación PASI de al menos el 75 % respecto al valor inicial), entraron en el periodo abierto B y recibieron 40 mg de Humira en semanas alternas. Los pacientes que mantuvieron una respuesta PASI 75 en la Semana 33 y que habían sido aleatorizados inicialmente a tratamiento activo en el periodo A, fueron re-aleatorizados en el periodo C para recibir 40 mg de Humira en semanas alternas o placebo durante otras 19 semanas. Considerando todos los grupos de tratamiento, la puntuación PASI media inicial fue de 18,9 y la valoración global del médico al inicio (PGA – Physician´s Global Assesment) abarcó desde “moderado” (53 % de los pacientes incluidos) a “grave” (41 %) o “muy grave” (6 %)

El ensayo clínico Psoriasis II (CHAMPION) comparó la eficacia y seguridad de Humira frente a metotrexato y placebo en 271 pacientes. Los pacientes recibieron placebo, una dosis inicial de metotrexato de 7,5 mg que se fue incrementando hasta la Semana 12, con un máximo de 25 mg, o una dosis inicial de 80 mg de Humira seguida de 40 mg en semanas alternas (comenzando una semana después de la dosis inicial) durante 16 semanas. No se dispone de datos comparativos de Humira y metotrexato pasadas las 16 semanas de tratamiento. A los pacientes en tratamiento con metotrexato que consiguieron una respuesta superior o igual al PASI 50 a la Semana 8 y/o 12 no se les realizaron incrementos adicionales de dosis. A lo largo de todos los grupos de tratamiento, la puntuación media PASI inicial era 19,7 y la puntuación PGA inicial comprendía desde “media” (<1 %) a “moderada” (48 %), a “grave” (46 %) o a “muy grave” (6 %).

Los pacientes que participaron en todos los estudios de psoriasis Fase 2 y Fase 3 fueron candidatos para ser incluidos en un estudio de extensión abierto, en el que recibieron Humira durante al menos 108 semanas adicionales.

En los ensayos de psoriasis I y II, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que consiguieron respuesta PASI 75 respecto al valor inicial en la Semana 16 (ver Tablas 17 y 18).

Tabla 17
Ensayo Ps I (REVEAL)
Resultados de eficacia a las 16 semanas

Placebo
N = 398
n (%)
40 mg de
Humira en
semanas
alternas
N = 814
n (%)
≥PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b
PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b
PGA: Aclaramiento
total/mínimo
17 (4,3) 506 (62,2)b

a Porcentaje de pacientes que consiguieron respuesta PASI 75 calculada como ratio ajustado por centro
b p<0,001, Humira vs. placebo

Tabla 18
Ensayo Ps II (CHAMPION)
Resultados de eficacia a las 16 semanas

Placebo
N = 53
n (%)
Metotrexato
N = 110
n (%)
40 mg de Humira en
semanas alternas
N = 108
n (%)
≥PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b
PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d
PGA:
Aclaramiento total/mínimo
6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a, b

a p<0,001 Humira vs. placebo
b p<0,001 Humira vs. metotrexato
c p<0,01 Humira vs. placebo
d p<0,05 Humira vs. metotrexato

En el ensayo de psoriasis I, el 28 % de pacientes respondedores PASI 75 re-aleatorizados a placebo en la Semana 33 experimentaron una “pérdida de respuesta adecuada” (puntuación PASI entre las Semanas 33 y 52 resultante en <PASI 50 respecto al valor inicial, con un incremento mínimo de 6 puntos relativa a la Semana 33), comparado con el 5 % que continuaron con Humira (p<0,001). De los pacientes que dejaron de responder adecuadamente después de la re-aleatorización a placebo e incluidos en la extensión abierta del ensayo, el 38 % (25/66) y el 55 % (36/66) recuperaron la respuesta PASI 75 después de 12 y 24 semanas de tratamiento, respectivamente.

Un total de 233 respondedores PASI 75 en las Semanas 16 y 33 recibieron tratamiento continuo con Humira durante 52 semanas en el Estudio de Psoriasis I, y continuaron con Humira en el estudio de extensión abierto. Las tasas de respuesta PASI 75 y PGA “sin lesiones” o “mínimas lesiones” en estos pacientes fue de 74,7% y 59,0%, respectivamente, después de 108 semanas adicionales de tratamiento abierto (un total de 160 semanas). En un análisis en el cual todos los pacientes que salieron del estudio por efectos adversos o falta de eficacia, o quienes aumentaron la dosis, fueron considerados no respondedores, los índices de respuesta PASI 75 y PGA “sin lesiones” o “mínimas lesiones” después de 108 semanas adicionales de tratamiento abierto (total de 160 semanas) fue de 69,6% y 55,7%, respectivamente.

Un total de 347 respondedores estables participaron en una evaluación de retirada y re-tratamiento en un estudio de extensión abierto. Durante el periodo de retirada, los síntomas de psoriasis reaparecieron con un tiempo medio de recaída (descenso a PGA “moderado” o peor) de aproximadamente 5 meses. Ninguno de estos pacientes experimentó un rebote durante el periodo de retirada. Un total del 76,5% (218/285) de los pacientes que entraron en el periodo de retratamiento tuvieron una respuesta PGA de “sin lesiones” o “mínimas lesiones” después de 16 semanas de retratamiento, independientemente de si recayeron o no durante la retirada (69,1% [123/178] y 88,8% [95/107] para los pacientes que recayeron y no recayeron durante la retirada respectivamente). El perfil de seguridad observado durante el retratamiento fue similar al de antes de la retirada.

El DLQI (Dermatology Life Quality Index – índice de calidad de vida en dermatología) demostró mejoras significativas en la Semana 16 respecto al nivel inicial comparado con placebo (Ensayos I y II) y metotrexato (Ensayo II). En el Ensayo I las mejoras en la puntuación del resumen de los componentes físico y mental del SF-36 también fueron significativas comparadas con placebo.

En una extensión abierta del ensayo, en aquellos pacientes que habían incrementado la dosis de 40 mg en semanas alternas a 40 mg semanales debido a una respuesta PASI inferior al 50%, 92 de 349 pacientes (26,4 %) y 132 de 349 pacientes (37,8%) consiguieron respuesta PASI 75 en las Semanas 12 y 24, respectivamente.

El ensayo de psoriasis III (REACH) comparó la eficacia y seguridad de Humira versus placebo en 72 pacientes con psoriasis crónica en placas de moderada a grave y psoriasis de mano y/o pie. Los pacientes recibieron una dosis inicial de 80 mg de Humira seguida de 40 mg en semanas alternas (comenzando una semana después de la dosis inicial) o placebo durante 16 semanas. En la Semana 16, una proporción estadísticamente significativa mayor de pacientes que recibieron Humira, obtubieron una PGA de “sin lesiones” a “casi sin lesiones ” para manos y/o pies comparada con los pacientes que recibieron placebo (30,6% versus 4,3%, respectivamente [P = 0,014]).

En el Ensayo Psoriasis IV se comparó la eficacia y seguridad de Humira frente a placebo en 217 pacientes adultos con psoriasis ungueal de moderada a grave. Los pacientes recibieron una dosis inicial de 80 mg de Humira seguido de 40 mg en semanas alternas (comenzando una semana después de la dosis inicial) o placebo durante 26 semanas seguido de un periodo de tratamiento abierto de Humira durante 26 semanas más. La valoración de la afectación ungueal de la psoriasis incluyó el Índice de Gravedad de la Psoriasis Ungueal modificado (mNAPSI), la Evaluación Global del Médico de la Psoriasis Ungueal (PGA-F) y el Índice de Gravedad de la Psoriasis Ungueal (NAPSI) (ver Tabla 19). Humira demostró un beneficio para el paciente en el tratamiento de la psoriasis ungueal con diferentes grados de afectación cutánea (BSA ≥ 10% (60 % de los pacientes) y BSA < 10% y ≥ 5% (40 % de los pacientes)).

Tabla 19
Ensayo Ps IV Resultados de eficacia a las Semanas 16, 26 y 52

Variable Semana 16
Placebo-Control
Semana 26
Placebo-Control
Semana 52
Abierto
Placebo
N=108
Humira 40 mg en semanas alternas N=109 Placebo N=108 Humira 40 mg en semanas alternas N=109 Humira 40 mg en semanas alternas N=80
≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0
PGA-F sin lesiones/mínimas lesiones y ≥ 2 grados de mejoría (%) 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3
Cambio porcentual en la puntuación NAPSI (%) -7,8 -44,2a -11,5 -56,2a -72,2

a p<0,001, Humira vs. placebo

Los pacientes tratados con Humira mostraron mejoría estadísticamente significativa en la Semana 26 en comparacion con placebo en el DLQI.

Psoriasis pediátrica en placas
La eficacia de Humira fue evaluada en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado de 114 pacientes pediátricos desde los 4 años de edad con psoriasis crónica en placas grave (definida por un PGA ≥ 4 o un BSA > 20 % ó > 10% con lesiones muy gruesas o con una respuesta PASI ≥ 20 ó ≥ 10 con afectación clínica relevante en cara, genitales o manos/pies) con un control inadecuado con terapia tópica, helioterapia o fototerapia.

Se administró a los pacientes Humira 0,8mg/kg (hasta 40 mg) o 0,4 mg/kg (hasta 20 mg) en semanas alternas, o metotrexato (MTX) 0,1 - 0,4 mg/kg semanalmente (hasta 25 mg). En la Semana 16, el número de pacientes aleatorizados al tratamiento con Humira 0,8 mg/kg con respuesta de eficacia positiva (por ejemplo PASI 75) fue mayor que de los pacientes aleatorizados al tratamiento 0.4mg/kg en semanas alternas o aquellos con MTX.

Tabla 20: Resultados de eficacia de psoriasis pediátrica en placas a las 16 semanas

MTXa
N=37
Humira 0,8mg/kg
en semanas alternas
N=38
PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%)
PGA:Sin lesiones/mínimas lesionesc 15 (40,5%) 23 (60,5%)

a MTX = metotrexato
b P=0,027, Humira 0,8 mg/kg versus MTX
c P=0,083, Humira 0,8 mg/kg versus MTX

A los pacientes que alcanzaron una respuesta PASI 75 y PGA de sin lesiones o mínimas lesiones se les retiró el tratamiento durante un máximo de 36 semanas y fueron monitorizados para evaluar la pérdida del control de la enfemedad (empeoramiento de PGA en al menos 2 grados). Tras este periodo de tiempo se reinició el tratamiento con adalimumab 0,8 mg/kg en semanas alternas durante 16 semanas observándose un índice de respuesta muy similar al obtenido previamente en el ensayo doble ciego: respuesta PASI 75 de 78,9% (15 de 19 pacientes) y PGA de sin lesiones o mínimas lesiones de 52.6% (10 de 19 pacientes).

Durante la fase abierta del estudio, la respuestas PASI 75 y el PGA de sin lesiones o mínimas lesiones se mantuvieron durante al menos 52 semanas adicionales sin nuevos hallazgosrelevantes deseguridad.

Hidradenitis supurativa
Se evaluó la seguridad y la eficacia de Humira en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y en un estudio de extensión abierto en pacientes adultos con hidradenitis supurativa (HS) de moderada a grave que eran intolerantes, tenían contraindicación o respuesta inadecuada a tratamiento con antibióticos sistémicos durante al menos tres meses. Los pacientes en HS-I y HS-II estaban en un estadío de la enfermedad Hurley II o Hurley III con al menos tres abscesos o nódulos inflamatorios.

En el estudio HS-I (PIONEER I) se evaluó a 307 pacientes en dos periodos de tratamiento. En el Periodo A, los pacientes recibieron placebo o Humira a una dosis inicial de 160 mg, en la Semana 0, 80 mg en la Semana 2, y 40 mg semanales comenzando en la Semana 4 hasta la Semana 11. No se permitió el uso concomitante de antibiótico durante el estudio. Después de 12 semanas de tratamiento, los pacientes que habían recibido Humira en el Periodo A fueron re-aleatorizados en el Periodo B a 1 de 3 grupos de tratamiento (Humira 40 mg semanal, Humira 40 mg en semanas alternas o placebo de la Semana 12 a la Semana 35). Los pacientes aleatorizados a placebo en el Periodo A fueron asignados para recibir Humira 40 mg semanal en el Periodo B.

En el estudio HS-II (PIONEER II) se evaluó a 326 pacientes en dos periodos de tratamiento. En el Periodo A, los pacientes recibieron placebo o Humira a una dosis inicial de 160 mg, en la Semana 0, 80 mg en la Semana 2, y 40 mg semanales comenzando en la Semana 4 hasta la Semana 11. Un 19,3% de los pacientes tenían tratamiento inicial continuado con antibióticos orales durante el estudio. Después de 12 semanas de tratamiento, los pacientes que habían recibido Humira en el Periodo A fueron re-aleatorizados en el Periodo B a 1 de 3 grupos de tratamiento (Humira 40 mg semanal, Humira 40 mg en semanas alternas o placebo de la Semana 12 a la Semana 35). Los pacientes aleatorizados al grupo placebo en el Periodo A fueron asignados para recibir placebo en el Periodo B.

Los pacientes que participaron en los estudios HS-I y HS-II fueron reclutados en un estudio de extensión abierto en el que se administraba Humira 40 mg semanal. La exposición media en toda la población tratada con adalimumab fue de 762 días. Durante los tres estudios los pacientes utilizaron líquido antiséptico tópico a diario.

Respuesta Clínica
Se evaluó la reducción de las lesiones inflamatorias y la prevención del empeoramiento de abscesos y fistulas drenantes utilizando la Respuesta Clínica de Hidradenitis Supurativa (HiSCR, reducción del recuento total de abscesos y nódulos inlamatorios de al menos un 50% sin incremento en el recuento de abscesos ni incremento en el recuento de fístulas drenantes con respecto al inicio). La reducción del dolor cutáneo asociado a la HS se evaluó utilizando una Escala de Evaluación Numérica en los pacientes que entraron al estudio con una puntuación basal al inicio de 3 o más en una escala de 11 puntos.

Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con Humira versus placebo alcanzó el HiSCR en la Semana 12. Una proporción significativamente mayor de pacientes en el Estudio HS-II experimentó una disminución clínicamente relevante en el dolor cutáneo asociado a HS (ver Tabla 21), en la Semana 12. El riesgo de brote de la enfermedad se redujo significativamente en los pacientes tratados con Humira durante las 12 semanas iniciales de tratamiento.

Tabla 21: Resultados de eficacia a la Semana 12, Estudios HS-I y II

Estudio HS I Estudio HS II
Placebo Humira 40 mg semanal Placebo Humira 40 mg semanal
Respuesta Clínica de la Hidradenitis Supurativa (HiSCR)a N = 154
40 (26,0%)
N = 153
64 (41,8%) *
N=163
45 (27,6%)
N=163
96 (58,9%) ***
≥ 30% Reducción en el Dolor Cutáneob N = 109
27 (24,8%)
N = 122
34 (27,9%)
N=111
23 (20,7%)
N=105
48 (45,7%) ***

* P < 0,05, ***P < 0,001, Humira versus placebo
a De todos los pacientes aleatorizados.
b De todos los pacientes con una evaluación inicial de dolor cutáneo asociado a HS ≥ 3, según una Escala de Evaluación Numérica de 0 – 10; 0 = sin dolor cutáneo, 10 = tanto dolor cutáneo como puedas imaginar.

El tratamiento con Humira 40 mg semanal redujo significativamente el riesgo de empeoramiento de abscesos y fistulas drenantes. En las 12 primeras semanas de tratamiento en los Estudios HS-I y HS-II, de manera aproximada, dos veces la proporción de pacientes en el grupo de placebo comparado con aquellos en el grupo de Humira experimentaron un empeoramiento de abscesos (23,0% vs. 11,4%, respectivamente) y fístulas drenantes (30,0% vs. 13,9%, respectivamente).

En la Semana 12 se demostraron mejorías superiores desde el inicio comparado con placebo en la calidad de vida relacionada con la salud especifica para piel, medida por el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI, Estudios HS-I y HS-II); la satisfacción global del paciente con el tratamiento farmacológico medida por el Cuestionario de Satisfacción con el Tratamiento – medicación (TSQM, Estudios HS-I y HS-II), y la salud física medida por la puntuación del componentefísico del SF-36 (Estudio HS-I).

En la Semana 12, en los pacientes con al menos una respuesta parcial a Humira 40 mg semanal, la tasa HiSCR en la Semana 36 fue superior entre aquellos pacientes que continuaron en tratamiento semanal con Humira que en aquellos pacientes en los que se redujo la frecuencia de la dosis a semanas alternas o en los que se retiró el tratamiento (ver Tabla 22).

Tabla 22: Proporción de pacientesa que alcanzaron respuesta HiSCRb en las Semanas 24 y 36 después de la reasignación de tratamiento desde Humira semanal en la Semana 12

Placebo (retirada de tratamiento)
N = 73
Humira 40 mg semanas alternas
N = 70
Humira 40 mg semanales
N = 70
Semana 24 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)
Semana 36 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%)

a. Pacientes con al menos una respuesta parcial a Humira 40 mg semanal después de 12 semanas de tratamiento.
b. Pacientes que cumplieron el criterio especificado en protocolo para pérdida de respuesta o no mejoría y que requirieron abandonar los estudios y ser contabilizados como no-respondedores.

En aquellos pacientes que tuvieron al menos una respuesta parcial en la Semana 12, y que recibieron tratamiento semanal continuo con Humira, el índice HiSCR en la Semana 48 fue del 68,3% y del 65,1% en la Semana 96. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad durante el tratamiento a largo plazo con Humira 40 mg semanal durante 96 semanas.

En aquellos pacientes en los que el tratamiento con Humira fue retirado en la Semana 12 en los Estudios HS-I y HS-II, el índice HiSCR alcanzó niveles similares a los observados antes de la retirada 12 semanas después de la reintroducción de Humira 40 mg semanal (56,0%).

Hidradenitis supurativa en adolescentes
No hay ensayos clínicos con Humira en pacientes adolescentes con HS. La eficacia de adalimumab para el tratamiento de pacientes adolescentes con HS se predice en base a la eficacia demostrada y la relación exposición/respuesta en pacientes adultos con HS y la probabilidad de que el curso de la enfermedad, la fisiopatología, y los efectos del fármaco sean sustancialmente similares a los de adultos con los mismos niveles de exposición. La seguridad de la dosis recomendada de adalimumab en la población adolescente con HS está basada en el perfil de seguridad del conjunto de indicaciones de adalimumab en pacientes adultos y pediátricos a dosis similares o más frecuentes (ver sección 5.2).

Enfermedad de Crohn
Se valoró la seguridad y la eficacia de Humira en más de 1.500 pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave (Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) ≥220 y ≤450) en ensayos aleatorizados doble-ciego controlados con placebo. Se permitieron tratamientos con dosis estables de aminosalicilatos, corticoesteroides y/o agentes inmunomoduladores, y el 80 % de los pacientes continuaron recibiendo como mínimo uno de estos medicamentos.

Se evaluó la inducción de la remisión clínica (definida como CDAI < 150) en dos ensayos, ensayo de enfermedad de Crohn I (CLASSIC I) y ensayo de enfermedad de Crohn II (GAIN). En el ensayo de enfermedad de Crohn I, 299 pacientes que no habían recibido tratamiento previo con antagonistas del TNF, fueron aleatorizados a uno de los siguientes 4 grupos de tratamiento: placebo en las Semanas 0 y 2, 160 mg de Humira en la Semana 0 y 80 mg en la Semana 2, 80 mg en la Semana 0 y 40 mg en la Semana 2, o bien 40 mg en la Semana 0 y 20 mg en la Semana 2. En el ensayo de enfermedad de Crohn II, 325 pacientes que habían dejado de responder o eran intolerantes a infliximab fueron aleatorizados para recibir 160 mg de Humira en la Semana 0 y 80 mg en la Semana 2 o bien placebo en las Semanas 0 y 2. Los pacientes no-respondedores primarios fueron excluidos de los ensayos y por tanto no fueron evaluados.

En el ensayo de enfermedad de Crohn III (CHARM) se evaluó el mantenimiento de la remisión clínica. En el ensayo de enfermedad de Crohn III, 854 pacientes recibieron en el periodo abierto 80 mg en la Semana 0 y 40 mg en la Semana 2. En la Semana 4 los pacientes fueron aleatorizados a 40 mg en semanas alternas, 40 mg semanales o placebo, con una duración total del ensayo de 56 semanas. Los pacientes que respondieron clínicamente (disminución en CDAI ≥ 70) en la Semana 4 fueron estratificados y analizados por separado de aquellos que no habían respondido en la Semana 4. La reducción de la dosis de corticoesteroides se permitió después de la Semana 8.

Las tasas de inducción de la remisión y respuesta de los ensayos de enfermedad de Crohn I y II se presentan en la Tabla 23.

Tabla 23
Inducción de Remisión clínica y la Respuesta
(Porcentaje de pacientes)

Ensayo de enfermedad de Crohn I: Pacientes sin tratamiento previo con Infliximab Ensayo de enfermedad de Crohn II: Pacientes con tratamiento previo con Infliximab.
Placebo
N = 74
Humira
80/40 mg
N = 75
Humira
160/80 mg
N = 76
Placebo
N = 166
Humira
160/80 mg
N = 159
Semana 4
Remisión clínica 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*
Respuesta clínica (CR-100) 24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**

Todos los p-valores se refieren a la comparación del par de valores proporcionales para Humira versus placebo
* p < 0,001
** p < 0,01

Se observaron incidencias similares de remisión para los regímenes de inducción 160/80 mg y 80/40 mg en la Semana 8, siendo los efectos adversos más frecuentes en el grupo 160/80 mg.

En el ensayo de enfermedad de Crohn III, en la Semana 4, el 58 % (499/854) de los pacientes presentaban respuesta clínica, y fueron evaluados en el análisis primario. En aquellos pacientes que presentaban respuesta clínica en la Semana 4, el 48 % habían recibido previamente tratamiento con otro anti-TNF. Las tasas de mantenimiento de la remisión y la respuesta se presentan en la Tabla 24. Los resultados de remisión clínica permanecieron relativamente constantes, independientemente de si había un tratamiento previo con antagonistas del TNF o no.

Las hospitalizaciones y cirugías relacionadas con la enfermedad se redujeron de forma estadísticamente significativa con adalimumab comparado con placebo en la Semana 56.

Tabla 24
Mantenimiento de la Remisión Clínica y la Respuesta
(Porcentaje de pacientes)

Placebo 40 mg Humira en semanas alternas 40 mg Humira semanales
Semana 26 N = 170 N = 172 N = 157
Remisión clínica 17 % 40 %* 47 %*
Respuesta clínica (CR-100) 27 % 52 %* 52 %*
Pacientes con remisión libre de esteroides durante >=90 díasa 3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)**
Semana 56 N = 170 N = 172 N = 157
Remisión Clínica 12 % 36 %* 41 %*
Respuesta Clínica (CR-100) 17 % 41 %* 48 %*
Pacientes con remisión libre de esteroides
durante >=90 díasa
5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)**

* p < 0,001 comparación del par de valores proporcionales para Humira versus placebo
** p < 0,02 comparación del par de valores proporcionales para Humira versus placebo
a De aquellos que recibían corticoesteroides al inicio del ensayo

Entre los pacientes que no respondieron en la Semana 4, el 43 % de los pacientes en tratamiento de mantenimiento con Humira respondió hasta la Semana 12, comparado con el 30 % de los pacientes con placebo. Estos resultados sugieren que algunos pacientes que no habían respondido en la Semana 4 se benefician del tratamiento continuado de mantenimiento hasta la Semana 12. El tratamiento continuado pasada la Semana 12 no dio lugar a una tasa de respuesta significativamente superior (ver sección 4.2).

Se realizó un seguimiento durante 3 años en tratamiento abierto con adalimumab en 117/276 pacientes del ensayo I de enfermedad de Crohn y 272/777 pacientes de los ensayos II u III de enfermedad de Crohn. De estos, 88 y 189 pacientes respectivamente continuaron en remisión clínica. Se mantuvo la respuesta clínica (CR-100) en 102 y 233 pacientes respectivamente.

Calidad de vida
En los ensayos de enfermedad de Crohn I y II, se consiguió una mejora estadísticamente significativa de la puntuación total en el Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ) específico de la patología, realizado en la Semana 4 en pacientes aleatorizados al tratamiento con Humira 80/40 mg y 160/80 mg comparado con placebo. Estos resultados se pudieron reproducir en las Semanas 26 y 56 en los grupos de tratamiento con adalimumab comparado con placebo durante el ensayo de enfermedad de Crohn III.

Enfermedad de Crohn pediátrica
Se valoró Humira mediante un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento de inducción y mantenimiento con dosis dependientes del peso corporal (< 40 kg o ≥ 40 kg) en 192 pacientes pediátricos con edades comprendidas entre 6 y 17 (inclusive) años, con enfermedad de Crohn de moderada a grave definida como una puntuación en el índice de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrica (PCDAI) > 30. Los sujetos tenían que haber fallado a terapia convencional (incluyendo un corticoesteroide y/o un inmunomodulador) para EC. Además previamente los sujetos podían haber perdido respuesta o sido intolerantes a infliximab.

Todos los sujetos recibieron un tratamiento de inducción abierto con dosis dependientes del peso corporal al inicio: 160 mg en la Semana 0 y 80 mg en la Semana 2 para pacientes ≥ 40 kg, y 80 mg y 40 mg, respectivamente, para pacientes con peso < 40 kg.

En la Semana 4, los sujetos fueron aleatorizados 1:1 según su peso corporal en ese momento a los regímenes de mantenimiento a Dosis Bajas o a Dosis Estándar que se muestran en la Tabla 25.

Tabla 25
Regimen de manteniemiento

Peso del paciente Dosis Bajas Dosis estándar
< 40 kg 10 mg semanas alternas 20 mg semanas alternas
≥ 40 kg 20 mg semanas alternas 40 mg semanas alternas

Resultados de eficacia
La variable principal del estudio fue la remisión clínica en la Semana 26, definida como una puntuación en el PCDAI ≤ 10.

Las tasas de remisión clínica y de respuesta clínica (definidas como una reducción en la puntuación del PCDAI de al menos 15 puntos desde el inicio) se presentan en la Tabla 26. Las tasas de interrupción de corticosteroides o inmunomoduladores se presentan en la Tabla 27.

Tabla 26
Estudio de EC pediátrica
PCDAI Remisión y respuesta clínica.

Dosis estándar 40/20 mg semanas alternas
N = 93
Dosis bajas 20/10 mg semanas alternas
N = 95
Valor P*
Semana 26
Remisión clínica 38,7% 28,4% 0,075
Respuesta clínica 59,1% 48,4% 0,073
Semana 52
Remisión clínica 33,3% 23,2% 0,100
Respuesta clínica 41,9% 28,4% 0,038

* valor p para la comparación Dosis estándar versus Dosis baja.

Tabla 27
Estudio de EC pediátrica
Interrupción de corticoesteroides o inmunomoduladores y remision de fistulas

Dosis estándar 40/20 mg semanas alternas Dosis bajas 20/10 mg semanas alternas Valor P1
Interrupción de corticoesteroides N= 33 N=38
Semana 26 84,8% 65,8% 0,066
Semana 52 69,7% 60,5% 0,420
Interrupción de inmunomoduladores2 N=60 N=57
Semana 52 30,0% 29,8% 0,983
Remisión de fistulas3 N=15 N=21
Semana 26 46,7% 38,1% 0,608
Semana 52, 40,0% 23,8% 0,303

1valor p para la comparación Dosis estándar versus Dosis bajas.
2 el tratamiento con inmunosupresores solo se puede interrumpir en o después de la Semana 26 a criterio del investigador si el sujeto cumple los criterios de respuesta clínica.
3 definido como cierre de todas las fistulas que fueron drenando desde el inicio hasta al menos dos visitas consecutivas post-basal

En ambos grupos de tratamiento se observaron aumentos estadísticamente significativos (mejoras) desde el inicio hasta las Semanas 26 y 52 en el Índice de Masa Corporal y velocidad de crecimiento.

En ambos grupos de tratamiento se observaron también mejoras estadistica y clínicamente significativas desde el inicio para parámetros de calidad de vida (incluyendo IMPACT III).

100 pacientes (n=100) del Estudio de Enfermedad de Crohn pediátrica continuaron en una extensión abierta del estudio a largo plazo. Tras 5 años de tratamiento con adalimumab, el 74% de los 50 pacientes que siguieron en el estudio (37/50) continuaron en remisión clínica, y el 92% de los pacientes (46/50) continuaron en respuesta clínica según PCDAI.

Colitis ulcerosa
La seguridad y eficacia de múltiples dosis de Humira se evaluó en pacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave (puntuación Mayo 6 a 12 con subpuntuación endoscópica de 2 a 3) en ensayos aleatorizados controlados con placebo y doble ciego.

En el estudio UC-I, se aleatorizó a 390 pacientes sin tratamiento previo con el antagonista de TNF que recibieron bien placebo en las Semanas 0 y 2; bien 160 mg de Humira en la Semana 0 seguidos de 80 mg en la Semana 2; o bien 80 mg de Humira en la Semana 0 seguidos de 40 mg en la Semana 2. Después de la Semana 2, los pacientes en ambos brazos de adalimumab recibieron 40 mg cada dos semanas. Se evaluó la remisión clínica (definida como puntuación Mayo ≤ 2 con ninguna subpuntuación > 1) en la Semana 8.

En el estudio UC-II, se administró a 248 pacientes 160 mg de Humira en la Semana 0, 80 mg en la Semana 2 y después 40 mg cada dos semanas; y se administró placebo a 246. Se evaluaron los resultados clínicos de la inducción de la remisión en la Semana 8 y el mantenimiento de la remisión en la Semana 52.

Los pacientes inducidos con 160/80 mg de Humira alcanzaron remisión clínica en la Semana 8 en mayores porcentajes de forma estadísticamente significativa frente a placebo en el estudio UC-I (18% vs. 9% respectivametne, p=0,031) y en el estudio UC-II (17% vs. 9% respectivametne, p=0,019). En el estudio UC-II, entre aquellos tratados con Humira que estaban en remisión en la Semana 8, 21/41 (51%) estaban en remisión en la Semana 52.

Los resultados del estudio poblacional UC-II se muestran en la Tabla 28.

Tabla 28
Respuesta, Remisión y Curación de la Mucosa en el ensayo UC-II
(Porcentaje de Pacientes)

Placebo Humira 40 mg en semanas alternas
Semana 52 N=246 N=248
Respuesta Clínica 18% 30%*
Remisión Clínica 9% 17%*
Curación de la Mucosa 15% 25%*
Remisión libre de esteroides ≥ 90 días 6%
(N=140)
13% *
(N=150)
Semanas 8 y 52
Respuesta Mantenida 12% 24%**
Remisión Mantenida 4% 8%*
Curación Mantenida de la Mucosa 11% 19%*

La Remisión Clínica es una puntuación Mayo ≤ 2 con ninguna subpuntuación > 1;
La Respuesta Clínica se reduce en una puntuación Mayo respecto al inicio ≥3 puntos y ≥ 30% , más una reducción de la subpuntación del sangrado rectal [RBS] ≥ 1 o una RBS absoluta de 0 ó 1.

*p<0,05 se refiere a la comparación del par de valores proporcionales para Humira versus placebo

**p<0,001 se refiere a la comparación del par de valores proporcionales para Humira versus placebo

a En aquellos que recibían corticoesteroides en estado basal.

De aquellos pacientes que respondieron en la Semana 8, el 47% estaban en respuesta, el 29% estaban en remisión, el 41% presentaban curación de la mucosa y el 20% estuvieron en remisión libre de esteroides por ≥ 90 días en la Semana 52.

Aproximadamente en el 40% de los pacientes del estudio UC-II habían fracasado tratamientos previos anti-TNF con infliximab. La eficacia de adalimumab se redujo en estos pacientes en comparación con los pacientes naïve (sin tratamiento previo) para anti-TNF. Entre los pacientes en los que habían fracasado tratamientos previos anti-TNF en la Semana 52 estaban en remisión un 3% con placebo y un 10% con adalimumab.

Los pacientes de los estudios UCI y UC-II tenían la opción de formar parte en una extensión del estudio abierto a largo plazo (UC-III). Después de 3 años de tratamiento con adalimumab, el 75% (301/402) continuaban estando en remisión clínica por puntuación Mayo parcial.

Tasas de hospitalización
Durante las 52 semanas de los estudios UC-I y UC-II, se observaron tasas menores de hospitalizaciones por cualquier causa y de hospitalizaciones relacionadas con la UC en pacientes del brazo de tratamiento con adalimumab comparado con los pacientes del brazo placebo. El número de hospitalizaciones por cualquier causa en el grupo de tratamiento con adalimumab fue de 0,18 por paciente-año versus 0,26 por paciente-año en el grupo placebo y las cifras correspondientes para las hospitalizaciones relacionadas con la UC fue de 0,12 por paciente año versus 0,22 por paciente-año.

Calidad de vida
En el estudio UC-II, el tratamiento con adalimumab consiguió una mejoría en la puntuación del Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ).

Uveítis
Se evaluó la seguridad y la eficacia de Humira en pacientes adultos con uveítis no infecciosa intermedia y posterior, y panuveítis, excluyendo pacientes con uveítis anterior aislada, en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (UV I y II). Los pacientes recibieron placebo o Humira a una dosis inicial de 80 mg seguido de 40 mg en semanas alternas comenzando una semana después de la dosis inicial.
Se permitieron dosis estables concomitantes con un inmunosupresor no biológico.

En el estudio UV I se evaluaron 217 pacientes con uveítis activa a pesar del tratamiento con corticoesteroides (prednisona oral a una dosis de entre 10 y 60 mg/día). Al comienzo del estudio todos los pacientes recibieron una dosis estandarizada de 60 mg/día de prednisona durante 2 semanas seguido de una pauta de reducción obligatoria, con una discontinuación completa de corticoesteroides en la Semana 15.

En el estudio UV II se evaluaron 226 pacientes con uveítis inactiva que requerían tratamiento crónico basal con corticoesteroides (de 10 a 35 mg/día de prednisona oral) para controlar su enfermedad. Posteriormente, los pacientes se sometieron a una pauta de reducción obligatoria con una discontinuación completa de corticoesteroides en la Semana 19.

La variable principal de eficacia en ambos estudios fue “tiempo hasta fallo del tratamiento”. Se definió el fallo a tratamiento mediante un resultado multi-componente basado en lesiones vasculares inflamatorias coriorretinianas y/o retinianas, grado de celularidad en la cámara anterior (CA), grado de turbidez vítrea (VH por sus siglas en inglés) y mejor agudeza visual corregida (BCVA por sus siglas en inglés).

Respuesta clínica
Los resultados de ambos estudios demostraron una reducción estadísticamente significativa del riesgo de fallo a tratamiento en pacientes tratados con Humira versus aquellos pacientes que recibieron placebo (ver Tabla 29). Ambos estudios demostraron un efecto temprano y sostenido de Humira en la tasa de fallo a tratamiento versus placebo (ver Figura 2).

Tabla 29
Tiempo hasta fallo del tratamiento en los Estudios UV I y UV II

Análisis N Fallo
N (%)
Tiempo medio hasta fallo (meses) HRa CI 95%
para HRa
Valor Pb
Tratamiento
Tiempo hasta Fallo del Tratamiento hasta o después de la semana 6 en el Estudio UV I
Análisis primario (ITT)
Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --
Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36 – <0,001
0,70
Tiempo hasta Fallo del Tratamiento hasta o después de la Semana 2 en el Estudio UV II
Análisis primario (ITT)
Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- --
Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39 – 0,004
0,84

Nota: El fallo a tratamiento hasta o después de la Semana 6 (Estudio UV I), o hasta o después de la Semana 2 (Estudio UV II), se contabilizó como evento. Las retiradas por razones diferentes al fallo a tratamiento fueron monitorizadas hasta el momento de la retirada.
g HR de adalimumab vs placebo de regresión proporcional de riesgos con el tratamiento como factor.
h Valor p bilateral del test Log Rank.
NE = no estimable. Menos de la mitad de que un sujeto en riesgo tuviera un evento.

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier que resume el Tiempo hasta Fallo del Tratamiento en o después de la Semana 6 (Estudio UV I) o de la Semana 2 (Estudio UV II)

Nota: P# = Placebo (Número de Eventos/Número en Riesgo); A# = HUMIRA (Número de Eventos/Número en Riesgo).

En el Estudio UV I se observaron diferencias estadísticamente significativas para cada componente del fallo a tratamiento en favor de adalimumab versus placebo. En el Estudio UV II, sólo se observaron diferencias estadísticamente significativas para la agudeza visual, pero los otros componentes fueron numéricamente favorables a adalimumab.

De los 417 sujetos incluidos en la extensión no controlada a largo plazo de los Estudios UV I y UV II, 46 de los sujetos se consideraron no elegibles (p.ej. desarrollaron complicaciones secundarias a - retinopatía diabética, debido a la cirugía de cataratas o a una vitrectomía) y fueron excluidos del - análisis primario de eficacia. De los 371 pacientes restantes, 276 pacientes evaluables alcanzaron las 78 semanas de tratamiento abierto con adalimumab. Basándose en el enfoque de los datos observados, 222 (80,4%) fueron en inactividad (no lesiones inflamatorias activas, grado de celularidad en la cámara anterior ≤ 0,5+, grado VH ≤ 0,5+) con una dosis concomitante de esteroides ≤ 7,5 mg al día, y 184 (66,7%) estaban en inactividad sin esteroides. La BCVA fue mejorada o mantenida (< 5 letras de deteriodo) en el 88,4% de los ojos a la semana 78. Entre los pacientes que discontinuaron el estudio antes de la semana 78, el 11% fue debido a efectos adversos, y el 5% fue debido a una respuesta insuficiente al tratamiento de adalimumab..

Calidad de Vida
Se midieron los resultados notificados por los pacientes respecto a la funcionalidad relacionada con la visión usando el cuestionario NEI VFQ-25. Humira fue numéricamente favorable para la mayoría de las sub-puntuaciones con diferencias medias estadísticamente significativas para visión general, dolor ocular, visión cercana, salud mental, y puntuación total en el estudio UV I, y para visión general y salud mental en el estudio UV II. En los efectos relacionados con la visión, no hubo resultados numéricamente favorables a Humira para visión de color en el estudio UV I y para visión de color, visión periférica y visión cercana en el estudio UV II.

Uveítis pediátrica
La seguridad y la eficacia de Humira se evaluaron en un ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego con 90 pacientes pediátricos de edades entre 2 y <18 años con uveítis anterior no infeciosa asociada a AIJ activa, los cuales fueron refractarios a al menos 12 semanas de tratamiento con metotrexato. Los pacientes recibieron placebo, o 20 mg de adalimumab (si < 30 kg) o 40 mg de adalimumab (si ≥ 30 kg) en semanas alternas en combinación con su dosis basal de metotrexato.

La variable principal fue “el tiempo hasta fallo del tratamiento”. Los criterios determinantes del fallo fueron un empeoramiento o una no mejora mantenida de la inflamación ocular; una mejora parcial con desarrollo de comorbilidades oculares mantenidas; o un empeoramiento de las comorbilidades, impidiendo el uso de medicamentos concomitantes y una suspensión del tratamiento por un largo periodo de tiempo.

Respuesta clínica
Adalimumab retrasó de forma significativa el tiempo hasta fallo del tratamiento en comparación con el placebo (Ver Figura 3, P < 0,0001 del log rank test). La mediana del tiempo hasta fallo del tratamiento fue de 24,1 semanas para los pacientes tratados con placebo, mientras que la mediana del tiempo hasta fallo del tratamiento no se pudo estimar para los pacientes tratados con adalimumab porque menos de la mitad de ellos experimentaron fallo del tratamiento. Adalimumab disminuyó significativamente el riesgo de fallo del tratamiento en un 75% respecto a placebo, tal y como muestra el cociente de riesgo (HR = 0,25 [ICI 95 %: 0,12- 0,49]).

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier que resume el Tiempo hasta Fallo del Tratamiento en el Estudio de Uveítis Pediátrica

Nota: P = Placebo (Número en riesgo); H = HUMIRA (Número en riesgo).

Inmunogenicidad
La formación de anticuerpos anti-adalimumab se asocia con un incremento en el aclaramiento y una reducción de la eficacia de adalimumab. No existe una correlación aparente entre la presencia de anticuerpos anti-adalimumab y la incidencia de los efectos adversos.

Se determinaron a varios tiempos los anticuerpos anti-adalimumab en pacientes en ensayos de artritis reumatoide en fase I, II y III durante un periodo de 6 a 12 meses. En los ensayos pivotales, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 5,5 %) (58/ 1053 de los pacientes tratados con adalimumab comparado con 0,5 %) (2/ 370 de los pacientes tratados con placebo. En los pacientes que no estaban recibiendo tratamiento concomitante con metotrexato, la incidencia fue del 12,4 %, comparado con el 0,6 % cuando se administraba Humira como terapia adicional (add-on) al metotrexato.

En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de entre 4 y 17 años, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 15,8% (27/171 ) de los pacientes tratados con adalimumab. En pacientes que no estaban recibiendo tratamiento concomitante con metotrexato, la incidencia fue de 25,6% (22/86 ), comparado con 5,9% (5/85 ) cuando adalimumab se administraba como terapia adicional al metotrexato. En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular que tenían entre 2 y <4 años de edad o de 4 años o superior y un peso <15 kg, se identificaron anticuerpos anti- adalimumab en un 7% (1/15) de los pacientes, y era el único paciente que estaba recibiendo un tratamiento concomitante con metotrexato.

En pacientes con artritis asociada a entesitis, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 10,9% (5/46) de los pacientes tratados con adalimumab. En los pacientes que no recibieron metotrexaro de forma concomitante, la incidencia fue de 13,6% (3/22), comparado con el 8,3% (2/24) cuando adalimumab se utilizó como tratamiento adicional al metotrexato.

En pacientes con artritis psoriásica, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 38 de 376 (10 %) sujetos tratados con adalimumab. En pacientes que no estaban recibiendo tratamiento concomitante con metotrexato, la incidencia fue del 13,5 % (24 de 178 sujetos), comparado con el 7 % (14 de 198 sujetos) cuando adalimumab se administraba como terapia adicional a metotrexato.

En pacientes con espondilitis anquilosante se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 17 de 204 sujetos (8,3 %) tratados con adalimumab. En pacientes que no estaban recibiendo tratamiento concomitante con metotrexato, la incidencia fue de 16 de 185 (8,6 %), comparado con 1 de 19 (5,3 %) cuando adalimumab se administraba como terapia adicional al metotrexato.

En los pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica, se identificaron anticuerpos anti- adalimumab en 8/152 pacientes (5,3%) que continuaron en tratamiento con adalimumab.

En pacientes con enfermedad de Crohn, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 7 de 269 sujetos (2,6 %) y en 19 de 487 sujetos (3,9 %) con colitis ulcerosa.

En pacientes adultos con psoriasis, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 77 de 920 sujetos (8,4 %) tratados con adalimumab en monoterapia.

En los pacientes adultos con psoriasis en placas en monoterapia con adalimumab a largo plazo que participaron en el estudio de retirada y retratamiento, la tasa de anticuerpos para adalimumab después del retratamiento (11 de 482 sujetos, 2,3%) fue similar a la tasa observada antes de la retirada (11 de 590 sujetos, 1,9%).

En pacientes con psoriasis pediátrica la presencia de anticuerpos anti-adalimumab fue detectada en 5/38 sujetos (13%) tratados con 0,8mg/kg con adalimumab en monoterapia.

En pacientes con hidradenitis supurativa de moderada a grave, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 10/99 sujetos (10,1%) tratados con adalimumab.

En pacientes con enfermedad de Crohn pediátrica activa de moderada a grave, la tasa de desarrollo de anticuerpos anti-adalimumab fue de 3,3% en pacientes que recibieron adalimumab.

En pacientes adultos con uveítis no infecciosa, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en un 4,8% (12/249) de los pacientes tratados con adalimumab.

Debido a que los análisis de inmunogenicidad son específicos de cada medicamento, no es apropiado comparar la incidencia de desarrollo de anticuerpos con la de otros medicamentos.

Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Humira en uno o más grupos de la población pediátrica en colitis ulcerosa (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

Absorción y distribución
La absorción y distribución de adalimumab tras la administración subcutánea de una dosis única de 40 mg, fue lenta, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a los 5 días después de la administración.

La media de biodisponibilidad absoluta de adalimumab fue del 64 %, estimada a partir de tres ensayos con una dosis subcutánea única de 40 mg. Tras la administración intravenosa de dosis únicas en un rango de 0,25 a 10 mg/kg, las concentraciones fueron proporcionales a la dosis. Tras la administración de dosis de 0,5 mg/kg (~40 mg), el aclaramiento osciló en el rango de 11 a 15 ml/hora, el volumen de distribución (Vss) entre 5 y 6 litros, y la semivida media de eliminación terminal fue aproximadamente dos semanas. Las concentraciones de adalimumab en el líquido sinovial, determinadas en varios pacientes con artritis reumatoide, oscilaron entre el 31 y el 96 % de las plasmáticas.

Tras la administración subcutánea de 40 mg de adalimumab en semanas alternas en pacientes adultos con artritis reumatoide (AR), la media de las concentraciones en el punto mínimo en el estado estacionario fue aproximadamente 5 microgramos /ml (sin tratamiento concomitante con metotrexato) y 8 a 9 microgramos /ml (con metotrexato concomitante). Los niveles plasmáticos de adalimumab en el estado estacionario aumentaron más o menos proporcionalmente con la dosis tras la administración subcutánea de 20, 40 y 80 mg en semanas alternas y cada semana.

Tras la administración subcutánea en semanas alternas de 24 mg/m2 (hasta un máximo de 40mg) en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJ), que tenían entre 4 y 17 años, la concentración plasmática media de adalimumab en estado estacionario (valores medidos de la Semana 20 a la 48) fue 5,6 ± 5,6 µg/ml (102 %CV) con adalimumab sin metotrexaro concomitante y 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) con metotrexato concomitante.

En pacientes con AIJ poliarticular que tenían de 2 a 4 años o con 4 años y un peso inferior a 15 kg dosificados con 24 mg/m2 de adalimumab, la concentración plasmática media de adalimumab en estado estacionario fue 6,0 ± 6,1 µg/ml (101%CV) para adalimumab sin metotrexato concomitante y 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2%CV) con metotrexato concomitante.

Tras la administración de 24 mg/m2 (hasta un máximo de 40 mg) por vía subcutánea en semanas alternas en pacientes de 4 a 17 años con artritis asociada entesitis, la concentración media de adalimumab en estado estacionario (valores medidos en la Semana 24) fue de 8,8 ±6,6 μg/ml para adalimumab sin metotrexaro concomitante y 11,8 ± 4,3 μg/ml con metotrexato concomitante.

Tras la administración subcutánea de 40 mg de adalimumab cada dos semanas en pacientes adultos con espondiloartritis axial no radiográfica, la concentración media (±SD) en el estado estacionario en la semana 68 fue de 8,0 ± 4,6 µg/ml.

En pacientes adultos con psoriasis, la media de la concentración en el punto mínimo en el estado estacionario fue de 5 microgramos/ml durante el tratamiento en monoterapia con adalimumab 40 mg en semanas alternas.

Tras la administración subcutánea de 0,8 mg/kg (hasta un máximo de 40 mg) en semanas alternas a pacientes pediátricos con psoriasis en placas crónica, la media (± DS) de las concentraciones de adalimumab en el punto mínimo del estado estacionario fue 7.4 ± 5.8 µg/ml (79% CV).

En pacientes adultos con hidradenitis supurativa, con una dosis de 160 mg de Humira en la Semana 0 seguido de 80 mg en la Semana 2 se alcazaron concentraciones séricas mínimas de adalimumab de aproximadamente 7 a 8 µg/ml en la Semana 2 y la Semana 4. La concentración media en el estado estacionario en la Semana 12 hasta la Semana 36 fue aproximadamente de 8 a 10 µg/ml durante el tratamiento con adalimumab 40 mg semanal.

La exposición de adalimumab en pacientes adolescentes con HS se predijo usando modelos de farmacocinética poblacional y simulación basado en la farmacocinética del conjunto de indicaciones en otros pacientes pediátricos (psoriasis pediátrica, artritis idiopática juvenil, enfermedad de Crohn pediátrica, y artritis asociada a entesitis). La pauta posológica recomendada para HS en adolescentes es 40 mg en semanas alternas. Debido a que la exposición a adalilumab se puede ver afectada por el tamaño corporal, los adolescentes con mayor peso corporal y una respuesta inadecuada se pueden beneficiar de la dosis recomendada en adultos de 40 mg semanales.

En pacientes con enfermedad de Crohn, con la dosis de carga de 80 mg de Humira en la Semana 0, seguida de 40 mg de Humira en la Semana 2, se alcanzaron concentraciones plasmáticas mínimas de adalimumab de aproximadamente 5,5 microgramos/ml durante el periodo de inducción. Con la dosis de carga de 160 mg de Humira en la Semana 0, seguida de 80 mg de Humira en la Semana 2, se alcanzaron concentraciones plasmáticas mínimas de adalimumab de aproximadamente 12 microgramos/ml durante el periodo de inducción. Se observaron niveles medios en el punto mínimo en el estado estacionario de aproximadamente 7 microgramos/ml en pacientes con enfermedad de Crohn que recibieron una dosis de mantenimiento de 40 mg de Humira en semanas alternas.

En pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn de moderada a grave, la dosis de inducción con adalimumab fue de 160/80 mg u 80/40 mg en las Semanas 0 y 2, respectivamente, dependiendo de un corte de 40 kg de peso corporal. En la Semana 4, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 en grupos de tratamiento de mantenimiento según su peso corporal a la Dosis Estándar (40/20 mg en semanas alternas) o Dosis Baja (20/10 mg en semanas alternas). La media (± DS) de la concentración sérica valle de adalimumab alcanzada en la Semana 4 fue 15,7±6,6 µg/ml para pacientes ≥ 40 kg (160/80 mg) y 10,6±6,1 µg/ml para pacientes < 40 kg (80/40 mg).

Para aquellos pacientes que permanecieron en el tratamiento aleatorizado, la media (±DS) de la concentración valle de adalimumab en la Semana 52 fue de 9,5±5,6 µg/ml para el grupo de la Dosis Estándar y 3,5±2,2 µg/ml para el grupo de Dosis Bajas. Se mantuvo la media de las concentraciones valle en los sujetos que continuaron el tratamiento con adalimumab en semanas alternas durante 52 semanas. Para aquellos pacientes en los que se produjo una escalada de dosis del régimen de semanas alternas a semanalmente, la media (± DS) de las concentraciones séricas de adalimumab en la Semana 52 fueron 15,3±11,4 µg/ml (40/20 mg semanalmente) y 6,7±3,5 (20/10 mg semanalmente).

En pacientes con colitis ulcerosa, con la dosis de carga de 160 mg de Humira en la Semana 0, seguida de 80 mg de Humira en la Semana 2 se alcanzaron concentraciones plasmáticas mínimas de adalimumab de aproximadamente 12 microgramos/ml durante el periodo de inducción. Se observaron niveles medios en el punto mínimo en el estado estacionario de 8 microgramos/ml en pacientes con colitis ulcerosa que recibieron una dosis de mantenimiento de 40 mg de Humira en semanas alternas.

En pacientes adultos con uveítis, una dosis de carga de 80 mg de adalimumab en la Semana 0 seguida de 40 mg de adalimumab en semanas alternas comenzando en la Semana 1, permitió alcanzar concentraciones medias en el estado estacionario de aproximadamente 8 a 10 µg/ml.

La exposición de adalimumab en pacientes pediátricos con uveítis se predijo utilizando el modelo farmacocinético de población y la simulación basada en la farmacocinética de indicación cruzada en otros pacientes pediátricos (psoriasis pediátrica, artritis idiopática juvenil, enfermedad de Crohn pediátrica y artritis asociada a entesitis). No se dispone de datos de exposición clínica sobre el uso de una dosis de carga en niños menores de 6 años. Las exposiciones predecidas indican que en ausencia de metotrexato, una dosis de carga puede llevar a un aumento inicial de la exposición sistémica.

La modelización y simulación de la farmacocinética/farmacodinámica y la farmacocinética de la población predijo una exposición a adalimumab y eficacia similar en pacientes tratados con 80 mg cada dos semanas comparado con 40 mg semanal (incluyendo pacientes adultos con AR, HS, CU, EC o Ps, pacientes con HS adolescente, y pacientes pediátricos ≥ 40 kg con EC).

Relación exposición-respuesta en población pediátrica
Basándose en los datos de ensayos clínicos en pacientes con AIJ (AIJp y ARE) se estableció una relación exposición-respuesta entre las concentraciones plasmáticas y la respuesta PedACR50. La concentración plasmática aparente de adalimumab que produce la mitad del máximo de probabilidad de respuesta PedACR50 (EC50) fue 3 μg/ml (95% IC: 1-6 μg/ml).

Las relaciones exposición-respuesta entre la concentración de adalimumab y la eficacia en pacientes pediátricos con placas psoriásicas crónicas graves se establecieron por PASI 75 y PGA de sin lesiones o mínimas, respectivamente. PASI 75 y PGA de sin lesiones o mínimas aumentó con el aumento de las concentraciones de adalimumab ambas con un EC50 aparente de aproximadamente 4,5 μg/ml (95% IC 0,4-47,6 y 1,9-10,5, respectivamente).

Eliminación
Los análisis farmacocinéticos poblacionales con datos de aproximadamente 1.300 pacientes con AR revelaron una tendencia a una correlación directa entre el incremento aparente del aclaramiento de adalimumab y el peso corporal. Después de un ajuste según las diferencias de peso corporal, se observó que el efecto del sexo y la edad sobre el aclaramiento de adalimumab era mínimo. Los niveles plasmáticos de adalimumab libre (no unido a anticuerpos anti-adalimumab, AAA) se observó que eran inferiores en pacientes con AAA cuantificables.

Insuficiencia renal o hepática

Humira no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis única, a dosis repetidas y genotoxicidad.

Se ha llevado a cabo un estudio de toxicidad en el desarrollo embrio-fetal/perinatal en monos cinomolgos con dosis de 0,30 y 100 mg/kg (9-17 monos/grupo) que no ha revelado evidencia de daños fetales debidos a adalimumab. No se llevaron a cabo ni estudios de carcinogénesis ni de evaluación estándar de la fertilidad y de la toxicidad postnatal con adalimumab debido a la falta de modelos apropiados para estudiar un anticuerpo con reactividad cruzada limitada al TNF del roedor y al desarrollo de anticuerpos neutralizantes en roedores.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

Manitol
Ácido cítrico monohidrato
Citrato de sodio
Fosfato de sodio dihidrogenado dihidrato
Fosfato de disodio dihidrato
Cloruro de sodio
Polisorbato 80
Hidróxido de sodio
Agua para preparaciones inyectables

Menu  6.2 - Incompatibilidades de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Menu  6.3 - Período de validez de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

2 años

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

Conservar en nevera (2? - 8?). No congelar. Conservar la jeringa precargada o la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

La jeringa precargada o pluma precargada de Humira se puede almacenar a una temperatura maxima de 25? durante un periodo de hasta 14 días. La jeringa o pluma se tiene que proteger de la luz y desechar si no se usa dentro de este periodo de 14 días.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

Humira 40 mg solución inyectable en jeringa precargada
Humira 40 mg solución inyectable en jeringa precargada de un solo uso (vidrio tipo I) y contiene un émbolo (goma de bromobutilo) y una aguja con protector de aguja (elastómero termoplástico).

Envases de:

  • 1 jeringa precargada (0,8 ml de solución estéril) con una toallita impregnada en alcohol en un blíster.
  • 2 jeringas precargadas (0,8 ml de solución estéril) cada una con una toallita impregnada en alcohol, en un blíster.
  • 4 jeringas precargadas (0,8 ml de solución estéril) cada una con una toallita impregnada en alcohol, en un blíster.
  • 6 jeringas precargadas (0,8 ml de solución estéril) cada una con una toallita impregnada en alcohol, en un blíster.

Humira 40 mg solución inyectable en jeringa precagargada con protector de aguja
Humira 40 mg solución inyectable en jeringa precargada de un solo uso (vidrio tipo I) con protector de aguja (para uso hospitalario y por personal sanitario). La jeringa es de vidrio tipo I y contiene un émbolo (goma de bromobutilo) y una aguja con protector de aguja (elastómero termoplástico).

Envases de:
1 jeringa precargada con protector de aguja (0,8 ml de solución estéril) en un blíster, y una toallita impregnada en alcohol.

Humira 40 mg solución inyectable en pluma precargada
Humira 40 mg solución inyectable en pluma precargada de un solo uso para pacientes que contiene una jeringa precargada. La jeringa de dentro de la pluma es de vidrio de Tipo I y contiene un émbolo (goma de bromobutilo) y una aguja con protector de aguja (elastómero termoplástico).

Envases de:

  • 1 pluma precargada (0,8 ml de solución estéril) en un blíster, y dos toallitas impregnadas en alcohol.
  • 2 plumas precargadas (0,8 ml de solución estéril) en un blíster, cada uno con una toallita impregnada en alcohol.
  • 4 plumas precargadas (0,8 ml de solución estéril) en un blíster, cada uno con una toallita impregnada en alcohol.
  • plumas precargadas (0,8 ml de solución estéril) en un blíster, cada uno con una toallita impregnada en alcohol.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de HUMIRA Sol. iny. 40 mg/0,8 ml en pluma precargada

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AbbVie Deutschland GmbH & Co.
KG Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Alemania

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Humira 40 mg solución inyectable en jeringa precargada
EU/1/03/256/002
EU/1/03/256/003
EU/1/03/256/004
EU/1/03/256/005

Humira 40 mg solución inyectable en jeringa precagargada con protector de aguja
EU/1/03/256/006

Humira 40 mg solución inyectable en pluma precargada
EU/1/03/256/007
EU/1/03/256/008
EU/1/03/256/009
EU/1/03/256/010

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 08 de septiembre 2003
Fecha de la última renovación: 08 de septiembre 2008

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.



Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Consultado por Vademecum: 25/07/2019
Consulte en la AEMPS posibles actualizaciones posteriores a nuestra fecha de consulta.