ESMYA Comp. 5 mg   




Laboratorio: GEDEON RICHTER IBERICA


Alertas por composición:
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Ulipristal

Evitar

Los datos toxicológicos disponibles en animales muestran que el acetato de ulipristal se excreta en la leche. Se desconoce si el acetato de ulipristal se excreta en la leche materna, y no se puede excluir el riesgo en recién nacidos y lactantes. El acetato de ulipristal está contraindicado durante la lactancia.

Pincha para ver detalles Embarazo
Ulipristal

El acetato de ulipristal está contraindicado durante el embarazo. No hay datos o éstos son limitados, relativos al uso de acetato de ulipristal en mujeres embarazadas.Aunque no se observaron efectos teratogénicos, los datos en animales son insuficientes en términos de toxicidad reproductiva.

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Alerta farmacéutica y notas informativas.
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ATC: Ulipristal
PA: Ulipristal acetato

Envases

  • Env. con 28
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Aportación reducida por el beneficiario
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: SI
  • Vi: Medicamento que precisa Visado de Inspección
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  700644
  • EAN13:  8470007006442
  • Precio de Venta del Laboratorio:  117.0€ Precio de Venta al Público IVA:  169.43€
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 5 mg de acetato de ulipristal.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.
Comprimido biconvexo redondeado, de color blanco o blanquecino, de 7 mm, con el código «ES5» grabado en una cara.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de ESMYA Comp. 5 mg

El acetato de ulipristal está indicado para el tratamiento preoperatorio, durante un período de tratamiento, de los síntomas de moderados a graves de miomas uterinos en mujeres adultas en edad fértil.

El acetato de ulipristal está indicado para el tratamiento intermitente repetido de los síntomas moderados a graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad fértil que no son candidatas a cirugía.

Menu  4.2 - Posología y administración de ESMYA Comp. 5 mg

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de ESMYA Comp. 5 mg

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Embarazo y lactancia.
Hemorragias genitales de etiología desconocida o por motivos diferentes a los miomas uterinos. Cáncer uterino, cervical, ovárico o mamario.
Trastorno hepático subyacente.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de ESMYA Comp. 5 mg

El acetato de ulipristal sólo debe prescribirse tras un diagnóstico meticuloso. Antes de prescribir el tratamiento, se debe asegurar de que la paciente no está embarazada. Si se sospecha que la paciente está embarazada antes del inicio de un nuevo período de tratamiento, se le debe realizar una prueba de embarazo.

Anticoncepción
No se recomienda el uso simultáneo de medicamentos orales que contengan progestágenos solos, de dispositivos intrauterinos liberadores de progestágenos, ni de anticonceptivos orales combinados (ver sección 4.5). Aunque la mayoría de las mujeres que toman una dosis terapéutica de acetato de ulipristal desarrollan anovulación, se recomienda usar un método anticonceptivo no hormonal durante el tratamiento.

Cambios en el endometrio
El acetato de ulipristal ejerce una acción farmacodinámica específica sobre el endometrio:
En las pacientes tratadas con acetato de ulipristal se pueden observar cambios en las características histológicas del endometrio. Estos cambios revierten tras el cese del tratamiento.
Dichos cambios histológicos se denominan “cambios endometriales asociados a moduladores del receptor de la progesterona” (PAEC, por sus siglas en inglés) y no se deben confundir con una hiperplasia endometrial (ver secciones 4.8 y 5.1).
Durante el tratamiento se puede producir un engrosamiento reversible del endometrio.

En caso de tratamiento intermitente repetido, se recomienda realizar un seguimiento periódico del endometrio. Dicho seguimiento incluye la realización de una ecografía anual, tras el regreso de la menstruación durante el período sin tratamiento.

Si se observa un engrosamiento del endometrio, que persista después del regreso de las menstruaciones durante los períodos sin tratamiento o tras los 3 meses posteriores al cese de los períodos de tratamiento, y/o si se observa un patrón menstrual alterado (ver sección "Patrón menstrual", a continuación), se debe realizar un estudio exhaustivo, incluyendo una biopsia endometrial, con el fin de descartar otras afecciones subyacentes (inclusive, un tumor endometrial).

En caso de hiperplasia (sin atipia), se recomienda llevar un seguimiento conforme a la práctica clínica habitual (por ejemplo, un control de seguimiento 3 meses después). Si hay hiperplasia atípica, ésta se debe estudiar y tratar conforme a la práctica clínica habitual.

Ninguno de los períodos de tratamiento debe ser superior a 3 meses de duración, puesto que se desconoce el riesgo de efectos adversos sobre el endometrio en el caso de continuar con el tratamiento sin interrupción.

Patrón menstrual
Se debe informar a las pacientes de que el tratamiento con acetato de ulipristal habitualmente producir una notable reducción de las hemorragias menstruales (amenorrea) en el curso de los primeros 10 días de tratamiento. Si persisten hemorragias excesivas, las pacientes deben comunicárselo a su médico. En general, los ciclos menstruales vuelven a la normalidad en un plazo de 4 semanas tras cada período de tratamiento.
Si, durante el tratamiento intermitente repetido, tras reducción inicial de las hemorragias o amenorrea, aparece un patrón menstrual alterado persistente o inesperado (por ejemplo, hemorragias intermenstruales), se debe realizar un estudio del endometrio, incluyendo una biopsia endometrial, con el fin de excluir otras afecciones subyacentes (inclusive, un tumor endometrial).

El tratamiento repetido intermitente se ha estudiado con hasta un máximo de 4 períodos de tratamiento intermitentes.

Insuficiencia renal
No se espera que la insuficiencia renal altere significativamente la eliminación de acetato de ulipristal. Dada la ausencia de estudios específicos, no se recomienda utilizar acetato de ulipristal en pacientes con insuficiencia renal grave a menos que se siga estrechamente la evolución de la paciente (ver sección 4.2).

Daño hepático
Durante la experiencia poscomercialización se han notificado casos de daño hepático e insuficiencia hepática (ver sección 4.3).
Se deben realizar pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento. El tratamiento no se debe iniciar si las transaminasas (alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST)) superan 2 x LSN (de forma aislada o en combinación con bilirrubina > 2 x LSN).
Durante el tratamiento, se deben realizar pruebas de la función hepática de forma mensual durante los 2 primeros períodos de tratamiento.
Para los períodos de tratamiento adicionales, se deben realizar pruebas de la función hepática una vez antes de cada nuevo período de tratamiento y cuando esté clínicamente indicado.
Si durante el tratamiento una paciente muestra signos o síntomas compatibles con daño hepático (fatiga, astenia, náuseas, vómitos, dolor en hipocondrio derecho, anorexia, ictericia, etc.), se debe interrumpir el tratamiento y evaluar a la paciente de forma inmediata, y se deben realizar pruebas de la función hepática. Las pacientes que hayan desarrollado niveles de transaminasas (ALT o AST) > 3 veces el límite superior de la normalidad durante el tratamiento deben interrumpir el tratamiento y ser controladas de cerca.
Además, se deben realizar pruebas de la función hepática 2-4 semanas tras la interrupción del tratamiento.

Uso de otros medicamentos
No se recomienda coadministrar inhibidores moderados (por ejemplo, eritromicina, zumo de pomelo, verapamilo) o potentes (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir, nefazodona, itraconazol, telitromicina, claritromicina) de la CYP3A4 y acetato de ulipristal (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso simultáneo de acetato de ulipristal y de inductores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, primidona, hipérico, efavirenz, nevirapina, uso prolongado de ritonavir) (ver sección 4.5).

Pacientes asmáticas
No se recomienda el uso de acetato de ulipristal en mujeres con asma grave que no esté suficientemente controlado con glucocorticoides orales.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de ESMYA Comp. 5 mg

Posibilidad de que otros medicamentos afecten al acetato de ulipristal:

Anticonceptivos hormonales
El acetato de ulipristal tiene una estructura tipo esteroide y actúa como modulador selectivo del receptor de la progesterona, ejerciendo efectos predominantemente inhibidores sobre dicho receptor. Por eso, probablemente los anticonceptivos hormonales y los progestágenos reduzcan la eficacia del acetato de ulipristal, por acción competitiva sobre el receptor de la progesterona. Por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de medicamentos que contengan progestágenos (ver secciones 4.4 y 4.6).

Inhibidores de la isoenzima CYP3A4
Tras la administración de propionato de eritromicina (500 mg dos veces al día durante 9 días), que es un inhibidor moderado de la isoenzima CYP3A4, a mujeres sanas voluntarias, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) del acetato de ulipristal se multiplicaron por 1,2 y por 2,9, respectivamente; el AUC del metabolito activo del acetato de ulipristal se multiplicó por 1,5, mientras que la Cmax del metabolito activo se redujo (x 0,52).

Tras la administración de ketoconazol (400 mg una vez al día durante 7 días), que es un potente inhibidor de la isoenzima CYP3A4, a mujeres sanas voluntarias, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) del acetato de ulipristal se multiplicaron por 2 y por 5,9, respectivamente; el AUC del metabolito activo del acetato de ulipristal se multiplicó por 2,4, mientras que la Cmax del metabolito activo se redujo (x 0,53).

No se considera necesario realizar ningún ajuste de la dosis para la administración de acetato de ulipristal a pacientes que reciben, a la vez, tratamiento a base de inhibidores ligeros de la CYP3A4. No se recomienda coadministrar inhibidores moderados o potentes de la CYP3A4 y acetato de ulipristal (ver sección 4.4).

Inductores de la isoenzima CYP3A4
Tras la administración de rifampicina (300 mg dos veces al día durante 9 días), que es un potente inductor de la isoenzima CYP3A4, a mujeres sanas voluntarias, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) del acetato de ulipristal y de su metabolito activo se redujeron notablemente (en un 90% o más), y la semivida del acetato de ulipristal se redujo 2,2 veces, lo que se corresponde con una reducción aproximada equivalente a una división por 10 de la exposición al acetato de ulipristal. No se recomienda el uso simultáneo de acetato de ulipristal y de inductores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, primidona, hipérico, efavirenz, nevirapina, uso prolongado de ritonavir) (ver sección 4.4).

Medicamentos que afectan al pH gástrico
La administración de acetato de ulipristal (comprimido de 10 mg) junto con el inhibidor de la bomba de protones esomeprazol (20 mg diarios durante 6 días) dio lugar a una Cmax media aproximadamente un 65% inferior, un tmax diferido (de una mediana de 0,75 horas a 1,0 horas) y un AUC media un 13% mayor. No se espera que el efecto de los medicamentos que incrementan el pH gástrico sea clínicamente relevante en la administración diaria de comprimidos de acetato de ulipristal.

Posibilidad de que el acetato de ulipristal afecte a otros medicamentos:

Anticonceptivos hormonales
El acetato de ulipristal puede interferir con la acción de los medicamentos anticonceptivos hormonales (que contengan sólo progestágenos, dispositivos liberadores de progestágenos o anticonceptivos orales combinados) y de los progestágenos administrados por otros motivos. Por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de medicamentos que contengan progestágenos (ver secciones 4.4 y 4.6). Durante los 12 días siguientes al cese del tratamiento con acetato de ulipristal, no deben tomarse medicamentos que contengan progestágenos.

Sustratos de la glicoproteína P (GP-p)
De la información obtenida de estudios in vitro se desprende que el acetato de ulipristal puede ser un inhibidor de la GP-p a concentraciones clínicamente relevantes en la pared gastrointestinal durante la absorción del fármaco. No se ha estudiado la administración simultánea de acetato de ulipristal y sustrato de la GP-p, de ahí que no pueda excluirse una interacción. De los resultados de estudios realizados in vivo se desprende que la administración de acetato de ulipristal (administrado en un solo comprimido de 10 mg) 1,5 horas antes de la administración de fexofenadina (60 mg), que es un sustrato de la GP-p, no tiene efecto alguno sobre la farmacocinética de la fexofenadina. Por lo tanto, se recomienda que en la coadministración de acetato de ulipristal y sustratos de la GP-p (por ejemplo, dabigatrán etexilato, digoxina, fexofenadina) se deje pasar un tiempo mínimo de 1,5 horas.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de ESMYA Comp. 5 mg

Anticoncepción en mujeres
Es probable que el acetato de ulipristal interaccione adversamente con los medicamentos orales que contengan solo progestágenos, con los dispositivos liberadores de progestágenos o con anticonceptivos orales combinados; por ello, no se recomienda su uso concomitante. Aunque la mayoría de las mujeres que toman una dosis terapéutica de acetato de ulipristal desarrollan anovulación, se recomienda usar un método anticonceptivo no hormonal durante el tratamiento (ver secciones 4.4 y 4.5).

Embarazo
El acetato de ulipristal está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).
No hay datos o éstos son limitados, relativos al uso de acetato de ulipristal en mujeres embarazadas. Aunque no se observaron efectos teratogénicos, los datos en animales son insuficientes en términos de toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).

Lactancia
Los datos toxicológicos disponibles en animales muestran que el acetato de ulipristal se excreta en la leche (para información detallada, ver sección 5.3). El acetato de ulipristal se excreta en la leche materna. No se ha estudiado su efecto en recién nacidos y lactantes, y no se puede excluir el riesgo. El acetato de ulipristal está contraindicado durante la lactancia (ver secciones 4.3 y 5.2).

Fertilidad
Aunque la mayoría de las mujeres que toman una dosis terapéutica de acetato de ulipristal desarrollan anovulación, sin embargo, no se ha estudiado el nivel de fertilidad en mujeres que tomen varias dosis de acetato de ulipristal.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de ESMYA Comp. 5 mg

Es posible que el acetato de ulipristal tenga una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas, ya que se han observado mareos leves tras la toma de acetato de ulipristal.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de ESMYA Comp. 5 mg

Resumen del perfil de seguridad
Se ha evaluado la seguridad del acetato de ulipristal en 1053 mujeres con miomas uterinos y tratadas con 5 mg o 10 mg de acetato de ulipristal en estudios de Fase III. El hallazgo más frecuente en los estudios clínicos fue amenorrea (79,2%), que se considera una consecuencia deseable para las pacientes (ver sección 4.4). La reacción adversa más frecuente consistió en sofocos. La inmensa mayoría de las reacciones adversas fueron leves o moderadas (95,0%), no hicieron necesario interrumpir el tratamiento con el medicamento (98,0%) y remitieron espontáneamente.
Entre las 1053 mujeres mencionadas, se ha evaluado la seguridad de los períodos de tratamiento intermitentes repetidos (cada uno de ellos limitado a 3 meses) en 551 mujeres con miomas uterinos, tratadas con 5 ó 10 mg de acetato de ulipristal en dos estudios de fase III (incluidas 446 mujeres expuestas a cuatro períodos de tratamiento intermitentes, de las que 53 fueron expuestas a ocho períodos de tratamiento intermitentes); en dichos estudios se ha demostrado que el perfil de seguridad es similar al observado con un solo período de tratamiento.

Tabla de reacciones adversas
En base a los datos agrupados de cuatro estudios de Fase III en pacientes con miomas uterinos y tratadas durante 3 meses, se han notificado las siguientes reacciones adversas. Las reacciones adversas enumeradas a continuación se clasifican en función de la frecuencia y de la clasificación de órganos y sistemas. Las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencias. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100), raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).


Sistema de Clasificación de órganos

Reacciones adversas durante el período de tratamiento 1

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Frecuencia
no conocida

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad al fármaco*

Trastornos psiquiátricos

Ansiedad
Trastornos emocionales

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea*

Mareos

Trastornos del oído y del laberinto

Vértigo

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal
Náuseas

Sequedad de boca
Estreñimiento

Dispepsia
Flatulencia

Trastornos hepatobiliares

Insuficiencia hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Acné

Alopecia**
Piel seca
Hiperhidrosis

Angioedema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor musculoesquelético

Dolor de espalda

Trastornos renales y urinarios

Incontinencia urinaria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Amenorrea
Engrosamient o del endometrio*

Sofocos*
Dolor pélvico
Quistes ováricos*
Sensibilidad/dolor mamarios

Hemorragias uterinas*
Metrorragia
Exudado genital
Malestar mamario

Ruptura de quistes ováricos*
Inflamación mamaria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Cansancio

Edema
Astenia

Exploraciones complementarias

Aumento de peso

Aumento de los niveles de colesterol en sangre
Aumento de los niveles de triglicéridos en sangre

* ver sección "Descripción de reacciones adversas seleccionadas"

** El término textual “pérdida ligera de pelo” fue adscrito al término “alopecia”

Al comparar períodos de tratamiento repetidos, se observó que la tasa de reacciones adversas global era más baja en los períodos de tratamiento subsiguientes que en el primer período de tratamiento, y que cada reacción adversa era menos frecuente, o bien, que permanecía dentro de la misma categoría de frecuencia (salvo por la dispepsia, que se clasificó como poco frecuente en el período 3 de tratamiento, con arreglo a su aparición en una paciente).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Engrosamiento del endometrio
En el 10-15% de las pacientes tratadas con acetato de ulipristal se observó engrosamiento del endometrio (> 16 mm, observados mediante ultrasonidos o IRM al final del tratamiento) finalizado el primer período de tratamiento de 3 meses de duración. En períodos de tratamiento subsiguientes, se observó engrosamiento del endometrio, pero con una frecuencia menor (4,9% y 3,5% de las pacientes finalizado el segundo y cuarto períodos de tratamiento, respectivamente). El engrosamiento del endometrio desaparece cuando se cesa el tratamiento y vuelven los ciclos menstruales.

Además, los cambios reversibles del endometrio se denominan PAEC (por sus siglas en inglés) y difieren de la hiperplasia endometrial. Si se envían especímenes de histerectomía o de biopsia endometrial para su estudio histológico, se debe advertir al patólogo de que la paciente ha tomado acetato de ulipristal (ver secciones 4.4 y 5.1).

Sofocos
El 8,1% de las pacientes notificaron sofocos, pero en otros estudios este porcentaje varió. En el estudio controlado por comparador activo que se llevó a cabo, los porcentajes fueron del 24% (10,5% de sofocos moderados o graves) en las pacientes tratadas con acetato de ulipristal, y del 60,4% (39,6% de sofocos moderados o graves) en las pacientes tratadas con leuprorelina. En otro estudio, controlado por placebo, el porcentaje de sofocos fue del 1,0% con acetato de ulipristal y del 0% con el placebo. En el primer período de tratamiento de 3 meses de duración de los dos estudios clínicos a largo plazo de Fase III, el porcentaje de sofocos con el acetato de ulipristal fue del 5,3% y del 5,8%, respectivamente.

Hipersensibilidad al fármaco
En el 0.4% de los pacientes de los estudios de fase III se notificaron síntomas de hipersensibilidad al fármaco, tales como edema generalizado, prurito, erupción, hinchazón facial o urticaria.

Cefalea
El 5,8% de las pacientes notificaron cefalea leve o moderada.

Quistes ováricos
Se observaron quistes ováricos funcionales durante y después del tratamiento en el 1,0% de las pacientes; en la mayoría de los casos, dichos quistes desaparecieron espontáneamente en el plazo de unas cuantas semanas.

Hemorragias uterinas
Las pacientes que tienen hemorragias menstruales abundantes a causa de los miomas uterinos presentan el riesgo de sufrir hemorragias excesivas que pueden hacer necesario intervenir quirúrgicamente. Se han notificado algunos casos durante el tratamiento con acetato de ulipristal o en los 2-3 meses posteriores al cese del tratamiento con acetato de ulipristal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de ESMYA Comp. 5 mg

La experiencia de sobredosis por acetato de ulipristal es limitada.
Se han administrado dosis únicas de hasta 200 mg y dosis diarias de 50 mg durante 10 días consecutivos a un pequeño número de pacientes, sin que se hayan notificado reacciones adversas intensas o graves.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de ESMYA Comp. 5 mg

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, moduladores de los receptores de la progesterona. Código ATC: G03XB02.

El acetato de ulipristal es un modulador sintético selectivo y activo por vía oral de los receptores de la progesterona, caracterizado por un efecto parcialmente antagonista de la progesterona específico de tejidos.

Mecanismo de acción
El acetato de ulipristal ejerce un efecto directo sobre el endometrio.

El acetato de ulipristal ejerce una acción directa sobre los miomas reduciendo su tamaño mediante la inhibición de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis.

Efectos farmacodinámicos
Endometrio
Cuando se inicia la administración diaria de una dosis de 5 mg durante un ciclo menstrual, la mayoría de las mujeres (incluidas las pacientes con mioma) tienen una primera menstruación, pero no vuelven a menstruar hasta que se cesa el tratamiento. Si se detiene el tratamiento con acetato de ulipristal, por lo general los ciclos menstruales se reanudan dentro de un plazo de 4 semanas.

La acción directa sobre el endometrio provoca cambios específicos de clase en las características histológicas, a los que se denomina PAEC (por sus siglas en inglés). El aspecto histológico suele ser el de un epitelio inactivo y débilmente proliferativo asociado a una asimetría del crecimiento estromal y epitelial que provoca una dilatación quística prominente de las glándulas, junto con efectos epiteliales estrogénicos (mitóticos) y tipo gestágeno (secretores) añadidos. Este patrón se ha observado en aproximadamente el 60% de las pacientes tratadas durante 3 meses con acetato de ulipristal. Los cambios revierten tras el cese del tratamiento, y no deben confundirse con la hiperplasia endometrial.

Alrededor de un 5% de las pacientes en edad reproductiva que experimentan hemorragias menstruales abundantes presentan un grosor endometrial superior a 16 mm. En alrededor del 10-15% de las pacientes tratadas con acetato de ulipristal, el endometrio puede engrosarse (> 16 mm) durante el primer período de tratamiento de 3 meses de duración. En el caso de los períodos de tratamiento repetidos, se observó engrosamiento del endometrio, pero con una frecuencia menor (un 4,9% de las pacientes finalizado el segundo período de tratamiento y un 3,5% finalizado el cuarto período de tratamiento). Cuando se retira el tratamiento y tiene lugar la menstruación, dicho engrosamiento desaparece. Si el engrosamiento endometrial persiste tras el regreso de las menstruaciones durante los períodos sin tratamiento o después de los 3 meses posteriores a la finalización de los períodos de tratamiento, puede ser necesario investigar este hecho conforme a la práctica clínica habitual, a fin de excluir otras afecciones subyacentes.

Hipófisis
Una dosis diaria de 5 mg de acetato de ulipristal inhibe la ovulación en la mayoría de las pacientes, según indican los niveles de progesterona, que se mantienen en torno a 0,3 ng/ml.

Una dosis diaria de 5 mg de acetato de ulipristal suprime parcialmente los niveles de FSH, mientras que los niveles séricos de estradiol se mantienen en el nivel de mitad del intervalo folicular en la mayoría de las pacientes y son similares a los niveles de las pacientes que recibieron placebo.

El acetato de ulipristal no afecta a los niveles séricos de TSH, ACTH ni prolactina.

Eficacia clínica y seguridad

Uso prequirúrgico:
En dos estudios de Fase 3, doble ciego, aleatorizados y de 13 semanas de duración, en los que se reclutaron pacientes que presentaban hemorragias menstruales muy abundantes asociadas a miomas uterinos, se evaluó la eficacia de dosis fijas de 5 mg y 10 mg de acetato de ulipristal administradas una vez al día. El Estudio 1 fue un estudio doble ciego controlado por placebo. En dicho estudio, las pacientes debían presentar anemia en el momento de su inclusión en el estudio (Hb < 10,2 g/dl), y todas las pacientes debían recibir hierro por vía oral (80 mg de Fe++) además del medicamento del estudio. El Estudio 2 contenía el comparador activo, leuprorelina 3,75 mg, administrado una vez al mes mediante inyección intramuscular. En este Estudio 2, se empleó un método de doble enmascaramiento para mantener la naturaleza ciega de dicho estudio. En ambos estudios se determinó la pérdida de sangre debida a la menstruación utilizando un gráfico pictórico de pérdida de sangre (PBAC, por sus siglas en inglés). Se considera que un PBAC >100 dentro de los primeros 8 días de la menstruación representa una hemorragia menstrual excesiva.

En el Estudio 1, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de las hemorragias menstruales a favor de las pacientes tratadas con acetato de ulipristal en comparación con las que recibieron placebo (ver Tabla 1), lo que se tradujo en una corrección más rápida y eficiente de la anemia que únicamente con el hierro. Igualmente, en las pacientes tratadas con acetato de ulipristal se produjo una mayor reducción del tamaño de los miomas, como se valoró mediante IRM.

En el Estudio 2, la reducción en las hemorragias menstruales fue comparable en las pacientes tratadas con acetato de ulipristal y las tratadas con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (leuprorelina). La mayoría de las pacientes tratadas con acetato de ulipristal dejaron de tener hemorragias en el plazo de la primera semana de tratamiento (amenorrea). Empleando ultrasonidos, se determinó el tamaño de los tres miomas más grandes al final del tratamiento (semana 13), y durante 25 semanas más – sin tratamiento – en pacientes a quienes no se les realizó histerectomía ni miomectomía. Durante este período de seguimiento, la reducción en el tamaño de los miomas se mantuvo por lo general en las pacientes originalmente tratadas con acetato de ulipristal; sin embargo, en las pacientes tratadas con leuprorelina, se volvieron a producir algunos crecimientos.

Tabla 1: Resultados de las evaluaciones primarias de la eficacia, y evaluaciones secundarias seleccionadas de la eficacia, en los estudios de Fase III

Parámetro

Estudio 1

Estudio 2

Placebo
N=48

Acetato de ulipristal 5 mg/día
N=95

Acetato de ulipristal 10 mg/día
N=94

Leuprorelina 3,75 mg/ mes
N=93

Acetato de ulipristal 5 mg/día
N=93

Acetato de ulipristal 10 mg/día
N=95

Hemorragias menstruales

PBAC mediano al inicio

376 386 330 297 286 271

Variación mediana a la semana 13

-59 -329 -326 -274 -268 -268

Pacientes con
amenorrea a la
semana 13

3
(6,3%)
69
(73,4%)1
76
(81,7%)2
74
(80,4%)
70
75,3%)
85
(89,5%)

Pacientes cuyas hemorragias menstruales se
volvieron normales

(PBAC < 75) a la semana 13

9
(18,8%)
86
(91,5%)1
86
(92,5%)1
82
(89,1%)
84
(90,3%)
93
(97,9%)

Variación mediana en el volumen de los miomas desde el inicio hasta la semana 13ª

+3,0% -21,2%3 -12,3%4 -53,5% -35,6% -42,1%

a En el Estudio 1, se midió mediante IRM la variación en el volumen total de los miomas desde el inicio. En el Estudio 2, se midió mediante ultrasonidos la variación en el volumen de los tres miomas más grandes. Las cifras en negrita entre paréntesis sombreados indican que hubo diferencias significativas en las comparaciones realizadas entre el acetato de ulipristal y el control. Dichas diferencias fueron siempre a favor del acetato de ulipristal.
Valores P: 1= <0,001, 2= 0,037, 3= <0,002, 4 = <0,006.

Uso repetido intermitente:
Se evaluó la eficacia de períodos de tratamiento repetido con dosis fijas de acetato de ulipristal 5 mg ó 10 mg, administradas una vez al día, en dos estudios de Fase 3 en los que se evaluaron un total de hasta 4 períodos de tratamiento intermitentes, de 3 meses de duración cada uno, en pacientes con hemorragias menstruales abundantes asociadas a miomas uterinos. El Estudio 3 fue un estudio abierto en el que se evaluó el acetato de ulipristal 10 mg, y en el que a cada período de tratamiento de 3 meses de duración le siguió un período de tratamiento doble ciego, de 10 días de duración, con un progestágeno o placebo. El Estudio 4 fue un estudio clínico doble ciego, aleatorizado, en el que se evaluó acetato de ulipristal 5 ó 10 mg.

En dichos estudios 3 y 4 se demostró la eficacia del acetato de ulipristal en el control de los síntomas de los miomas uterinos (por ejemplo, hemorragias uterinas) y en la reducción del tamaño de los miomas, después de 2 y 4 períodos de tratamiento.
En el Estudio 3, se ha mostrado la eficacia del tratamiento a lo largo de más de 18 meses de tratamiento intermitente repetido (4 períodos de tratamiento de 10 mg una vez al día); al final del período de tratamiento 4, el 89,7% de las pacientes estaban en amenorrea.
En el Estudio 4, el 61,9% y el 72,7% de las pacientes estaban en amenorrea al final del período de tratamiento 1 y 2 combinados (dosis de 5 mg y dosis de 10 mg, respectivamente; p=0,032); el 48,7 % y el 60,5 % estaban en amenorrea al final de los cuatro períodos de tratamiento combinados (dosis de 5 mg y dosis de 10 mg, respectivamente; p=0,027). Se determinó que, al final del período de tratamiento 4, 158 (69,6%) pacientes y 164 (74,5%) pacientes estaban en amenorrea, con la dosis de 5 mg y la dosis de 10 mg, respectivamente (p=0,290).


Tabla 2: Resultados de las evaluaciones primarias y secundarias seleccionadas de la eficacia, en los estudios a largo plazo de Fase III

Parámetro

Tras el período de tratamiento 2
(3 meses de tratamiento 2 veces)

Tras el período de tratamiento 4
(3 meses de tratamiento cuatro veces)

Estudio 3ª

Estudio 4

Estudio 3

Estudio 4

Pacientes que iniciaron el tratamiento en el período 2 ó 4

10 mg/ día
N=132

5 mg/ día
N=213

10 mg/ día
N=207

10 mg/ día
N=107

5 mg/ día
N=178

10 mg/ día
N=176

Pacientes en
amenorreab,c

N=131

N=205

N=197

N=107

N=227

N=220

116
(88,5%)

152
(74,1%)

162
(82,2%)

96
(89,7%)

158
(69,6%)

164
(74,5%)

Pacientes con
sangrado controladoc,d

No
aplicable

N=199

N=191

No
aplicable

N=202

N=192

175
(87,9%)

168
(88,0%)

148
(73,3%)

144 (75,0%)

Variación
mediana en el
volumen de los miomas
desde el inicio

-63,2%

-54,1%

-58,0%

-72,1%

-71,8%

-72,7%

a La evaluación del período de tratamiento 2 se corresponde al período de tratamiento 2 más una menstruación.
b Se excluyó de los análisis a las pacientes faltaban datos
c En N y en el % se incluyen las pacientes excluidas / que abandonaron
d Sangrado controlado se definió de la siguiente manera: ningún episodio de sangrado abundante y un máximo de 8 días de sangrado (sin incluir los días de manchado) durante los últimos 2 meses de un período de tratamiento.

En todos los estudios de Fase III, incluidos los estudios sobre los tratamientos repetidos intermitentes, se observaron un total de 7 casos de hiperplasia, de entre 789 pacientes a las que se les realizaron biopsias adecuadas (0,89%). La inmensa mayoría remitieron espontáneamente, volviéndose a observar un endometrio normal tras la reanudación de la menstruación durante el período sin tratamiento. La incidencia de hiperplasia no aumentó con los períodos de tratamiento repetido, teniendo en cuenta los datos sobre 340 mujeres que recibieron hasta 4 períodos de tratamiento con acetato de ulipristal 5 ó 10 mg, así como datos (si bien limitados) sobre 43 mujeres que recibieron hasta 8 períodos de tratamiento con acetato de ulipristal 10 mg. La frecuencia observada se ajusta a los grupos de control y la prevalencia notificados en la bibliografía científica en cuanto a las mujeres premenopáusicas con síntomas englobadas en este grupo de edades (media de 40 años de edad).

Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Esmya en los diferentes grupos de la población pediátrica en relación con los leiomiomas uterinos (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de ESMYA Comp. 5 mg

Absorción
Tras la administración por vía oral de una dosis única de 5 ó 10 mg, el acetato de ulipristal se absorbe rápidamente, alcanzando una Cmax de 23,5 ± 14,2 ng/ml y de 50,0 ± 34,4 ng/ml aproximadamente 1 hora después de la ingestión, y con un AUC0-∞ de 61,3 ± 31,7 ng.h/ml y 134,0± 83,8 ng.h/ml, respectivamente. El acetato de ulipristal es transformado rápidamente en un metabolito farmacológicamente activo con una Cmax de 9,0 ± 4,4 ng/ml y 20,6 ± 10,9 ng/ml, también aproximadamente 1 h después de la ingestión, y con un AUC0-∞ de 26,0 ± 12,0 ng.h/ml y 63,6 ± 30,1 ng.h/ml, respectivamente.
La administración de acetato de ulipristal (comprimido de 30 mg) con un desayuno rico en grasas dio lugar a una Cmax media aproximadamente un 45% inferior, un tmax diferido (de una mediana de 0,75 horas a 3 horas) y un AUC0-∞ media un 25% mayor que cuando se administró en ayunas. Los resultados obtenidos para el metabolito activo mono-N-desmetilado fueron similares. No se prevé que este efecto del alimento sobre la cinética del medicamento sea clínicamente relevante en la administración diaria de comprimidos de acetato de ulipristal.

Distribución
El acetato de ulipristal se une en un alto porcentaje (>98%) a las proteínas plasmáticas como la albúmina, la glucoproteína ácida alfa-1, las lipoproteínas de alta densidad y las lipoproteínas de baja densidad.

El acetato de ulipristal y su metabolito activo mono-N-desmetilado se excretan en la leche materna con una relación media AUCt de leche/plasma de 0,74 ± 0,32 para el acetato de ulipristal.

Biotransformación/Eliminación
El acetato de ulipristal es convertido rápidamente en su metabolito mono-N-desmetilado y posteriormente en su metabolito di-N-desmetilado. Los datos in vitro indican que dicha metabolización está mediada principalmente por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). La vía principal de eliminación es la fecal; menos del 10% del fármaco se excreta en la orina. Se estima que la semivida terminal del acetato de ulipristal en el plasma tras la administración de una dosis única de 5 ó 10 mg es de unas 38 horas, con un aclaramiento medio (CL/F) de unos 100 l/h tras la administración oral.

Los datos in vitro indican que el acetato de ulipristal y su metabolito activo no inhiben las enzimas CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A4, y que no inducen la enzima CYP1A2 a las concentraciones clínicamente relevantes. Por ello, es improbable que la administración de acetato de ulipristal altere el aclaramiento de los medicamentos que son metabolizados por dichas enzimas.

Los datos obtenidos con estudios in vitro indican que el acetato de ulipristal y su metabolito activo no son sustratos de la GP-p (ABCB1).

Poblaciones especiales
No se han realizado estudios farmacocinéticos con acetato de ulipristal en mujeres con insuficiencia renal o hepática. A causa de la metabolización mediada por CYP, se espera que la insuficiencia hepática altere la eliminación del acetato de ulipristal, provocando una mayor exposición al fármaco. Esmya está contraindicado en pacientes con trastornos hepáticos (ver las secciones 4.3 y 4.4).

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de ESMYA Comp. 5 mg

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

La mayoría de los resultados obtenidos en los estudios de toxicidad general estuvieron relacionados con su mecanismo de acción sobre los receptores de la progesterona (y, a concentraciones más altas, sobre los receptores de los glucocorticoides), observándose actividad antiprogesterona con exposiciones similares a las concentraciones terapéuticas. En un estudio de 39 semanas de duración con monos cynomolgus, se observaron, a dosis bajas, cambios histológicos parecidos a los PAEC.

A causa de su mecanismo de acción, el acetato de ulipristal tiene efectos embrioletales en ratas, conejos (en dosis repetidas superiores a 1 mg/kg), cobayas y monos. Se desconoce la seguridad para el embrión humano. No se ha observado potencial teratogénico con dosis suficientemente bajas como para mantener la gestación en las especies animales.

Los estudios reproductivos llevados a cabo en ratas a dosis que producían una exposición del mismo nivel que la dosis empleada en humanos no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad debida al acetato de ulipristal en los animales tratados ni en la descendencia de las hembras tratadas.

Los estudios de carcinogenicidad llevados a cabo (en ratas y ratones), mostraron que el acetato de ulipristal no es un carcinógeno.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de ESMYA Comp. 5 mg

Celulosa microcristalina
Manitol
Croscarmelosa sódica
Talco
Estearato de magnesio

Menu  6.2 - Incompatibilidades de ESMYA Comp. 5 mg

No procede.

Menu  6.3 - Período de validez de ESMYA Comp. 5 mg

3 años.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de ESMYA Comp. 5 mg

Conservar los blísters en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de ESMYA Comp. 5 mg

Blíster de Al/PVC/PE/PVDC o de Al/PVC/PVDC.
Envase de 28, 30 y 84 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de ESMYA Comp. 5 mg

Ninguna especial.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapest
Hungría

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/750/001
EU/1/12/750/002
EU/1/12/750/003
EU/1/12/750/004
EU/1/12/750/005

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23 de febrero de 2012
Fecha de la última renovación: 14 de noviembre de 2016

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

26 de Julio de 2018

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu



Fuente: GEDEON RICHTER IBERICA.
Publicado por Vademecum: 29/11/2018