EDURANT Comp. recub. con película 25 mg   




Laboratorio: JANSSEN


Alertas por composición:
Pincha para ver detalles Lactancia
Rilpivirina

Evitar

Se desconoce si rilpivirina se excreta en la leche materna. Rilpivirina se excreta en la leche de ratas. Teniendo en cuenta tanto la posibilidad de transmisión del VIH como las posibles reacciones adversas para el lactante, se debe aconsejar a las madres no continuar con la lactancia materna si están recibiendo rilpivirina.

Pincha para ver detalles Embarazo
Rilpivirina

No hay datos o éstos son limitados (menos de 300 resultados en el embarazo) sobre el uso de rilpivirina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no muestran de forma directa o indirecta toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de rilpivirina durante el embarazo.

Pincha para ver detalles Conducción de vehículos/maquinaria

Rilpivirina

La influencia de rilpivirina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se han notificado casos de fatiga, mareos y somnolencia en algunos de los pacientes que tomaban rilpivirina y esto se debe tener en cuenta cuando se valore la capacidad de un paciente para conducir o manejar maquinaria.

 

ATC: Rilpivirina
PA: Rilpivirina
EXC: Lactosa monohidrato y otros.

Envases

  • Env. con 30
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  687082
  • EAN13:  8470006870822
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene hidrocloruro de rilpivirina equivalente a 25 mg de rilpivirina.

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película contiene 56 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película de color blanco a blanquecino, redondo, biconvexo con un diámetro de 6,4 mm, grabado en un lado del comprimido con la inscripción “TMC” y “25” en el otro lado.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

EDURANT, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) en pacientes adultos con una carga viral ≤ 100.000 copias/ml que no han recibido tratamiento antirretroviral previamente (naïve).

Al igual que con otros medicamentos antirretrovirales, se debe usar una prueba de resistencias genotípicas como guía para la utilización de EDURANT (ver secciones 4.4 y 5.1).

Menu  4.2 - Posología y administración de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

EDURANT no se debe administrar conjuntamente con los siguientes medicamentos, dado que se pueden producir descensos significativos de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina como consecuencia de la inducción enzimática del CYP3A o del aumento del pH gástrico, lo que puede causar la pérdida del efecto terapéutico de EDURANT:

-        antiepilépticos como carbamacepina, oxcarbacepina, fenobarbital y fenitoína

-        antimicobacterianos como rifabutina, rifampicina y rifapentina

-        inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol

-        el glucocorticoide sistémico, dexametasona, excepto como tratamiento de dosis única

-        Hierba de San Juan o Hipérico (Hypericum perforatum).

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

Se debe informar a los pacientes de que el tratamiento antirretroviral actual no cura la infección por VIH y mientras tomen EDURANT, aún existe el riesgo de transmitir la infección del VIH a otras personas por contacto sexual o por contacto con sangre contaminada. Se debe continuar utilizando las precauciones adecuadas para impedir la transmisión del VIH.

Fracaso virológico y desarrollo de resistencia

No se ha evaluado EDURANT en pacientes con fracaso virológico previo a cualquier otro tratamiento antirretroviral. Sólo el listado de mutaciones de resistencia asociadas a rilpivirina descrito en la sección 5.1 debe guiar el uso de EDURANT en el tratamiento de los pacientes naïve.

En el análisis conjunto de eficacia de los ensayos Fase III a las 96 semanas, los pacientes tratados con EDURANT que presentaban al inicio del estudio una carga viral > 100.000 copias/ml tuvieron un mayor riesgo de fracaso virológico (18,2% con EDURANT frente a 7,9% con efavirenz) en comparación con los pacientes que partían de una carga viral basal ≤ 100.000 copias/ml (5,7% con EDURANT frente a 3,6% del brazo de efavirenz). El mayor riesgo de fracaso virológico en los pacientes del brazo de EDURANT fue observado en las primeras 48 semanas de estos ensayos (ver sección 5.1). Los pacientes con una carga viral basal > 100.000 copias/ml que experimentaron fracaso virológico mostraron una frecuencia más elevada de aparición de resistencias a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN). El desarrollo de resistencia asociada a lamivudina/emtricitabina fue mayor en los pacientes que fracasaron virológicamente a EDURANT que en los que fracasaron virológicamente a efavirenz (ver sección 5.1).

Al igual que con otros antirretrovirales, la prueba de resistencias debe guiar el uso de EDURANT (ver sección 5.1).

Efectos cardiovasculares

A dosis supraterapéuticas (75 y 300 mg una vez al día), rilpivirina se ha asociado con una prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma (ECG) (ver secciones 4.5, 4.8 y 5.2).

EDURANT a la dosis recomendada de 25 mg una vez al día no está asociado con un efecto clínicamente relevante sobre el intervalo QTc. EDURANT se debe usar con precaución cuando se administra conjuntamente con medicamentos con riesgo conocido de Torsade de Pointes.

Redistribución de la grasa

La terapia antirretroviral combinada (TARC) se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por el VIH. En la actualidad se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos acontecimientos. El mecanismo no se conoce por completo. Se ha propuesto la hipotésis de que existe una relación entre la lipomatosis visceral y los inhibidores de la proteasa (IP) y entre la lipoatrofia y los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN). El riesgo de padecer lipodistrofia aumenta con factores personales tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una duración prolongada del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados. La exploración física debe incluir la evaluación de los signos físicos de redistribución del tejido adiposo (ver sección 4.8).

Síndrome de reconstitución inmune

En los pacientes infectados por el VIH que presentan una inmunodeficiencia grave, cuando se instaura la TARC, puede aparecer una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticas o latentes y provocar cuadros clínicos graves o empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se observan en las primeras semanas o meses siguientes al comienzo de la TARC. Algunos ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, las infecciones generalizadas y/o locales por micobacterias y la neumonía por Pneumocystis jiroveci. Se deben evaluar los posibles síntomas inflamatorios y establecer un tratamiento cuando sea necesario (ver sección 4.8).

Información importante sobre algunos componentes de EDURANT

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

Medicamentos que afectan a la exposición de rilpivirina

Rilpivirina es metabolizada principalmente a través de las enzimas CYP3A del citocromo P450. Los medicamentos que inducen o inhiben el CYP3A pueden afectar a la eliminación de rilpivirina (ver sección 5.2). Se ha observado que la administración conjunta de EDURANT y medicamentos que inducen el CYP3A disminuye las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, lo que podría reducir el efecto terapéutico de EDURANT.

Se ha observado que la administración conjunta de EDURANT y medicamentos que inhiben el CYP3A aumenta las concentraciones plasmáticas de rilpivirina.

La administración conjunta de EDURANT con medicamentos que elevan el pH gástrico puede disminuir las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, lo que podría reducir el efecto terapéutico de EDURANT.

Medicamentos afectados por el uso de rilpivirina

No es probable que EDURANT a dosis de 25 mg una vez al día tenga un efecto clínicamente relevante sobre la exposición de los medicamentos metabolizados por las enzimas del CYP.

Rilpivirina inhibe la glucoproteína-P in vitro. Se desconoce la relevancia clínica de esta inhibición. EDURANT puede inhibir la glucoproteína-P intestinal y afectar a los medicamentos que son transportados por la glucoproteína-P en el intestino, tales como dabigatran. Este hecho puede resultar en una elevación de las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos.

Rilpivirina inhibe la secreción tubular renal activa de creatinina. Mediante el mismo mecanismo, la exposición a metformina puede aumentar. Los pacientes deben ser estrechamente vigilados cuando se inicie o suspenda la administración concomitante de rilpivirina y metformina.

En la tabla 1 se enumeran las interacciones conocidas y teóricas con determinados medicamentos antirretrovirales y otros tipos de medicamentos no retrovirales.

Tabla de interacciones

En la tabla 1 se enumeran las interacciones entre rilpivirina y los medicamentos administrados de forma simultánea (el aumento se indica con “↑”, la reducción con “↓”, la ausencia de cambios con “↔”, no procede con “NP” y el intervalo de confianza con “IC”).

 

Tabla 1: INTERACCIONES Y DOSIS RECOMENDADAS CON OTROS MEDICAMENTOS

Medicamentos por áreas terapéuticas

Interacción

Cambio en la media geométrica (%)

 

Recomendaciones relativas a la administración conjunta

ANTIINFECCIOSOS

Antirretrovirales

ITIAN/ITIAN[t]

Didanosina*#

400 mg una vez al día

AUC de didanosina ↑ 12 %

Cmin de didanosina NP

Cmax de didanosina ↔

AUC de rilpivirina ↔

Cmin de rilpivirina ↔

Cmax de rilpivirina ↔

No es necesario ajustar la dosis. Didanosina se debe administrar como mínimo dos horas antes o al menos cuatro horas después de EDURANT.

Tenofovir disoproxil fumarato*#

300 mg una vez al día

AUC de tenofovir ↑ 23 %

Cmin de tenofovir ↑ 24 %

Cmax de tenofovir ↑ 19 %

AUC de rilpivirina ↔

Cmin de rilpivirina ↔

Cmax de rilpivirina ↔

No es necesario ajustar la dosis.

Otros ITIAN

(abacavir, emtricitabina, lamivudina, estavudina y zidovudina)

No se han estudiado. No se espera que haya interacciones medicamentosas clínicamente relevantes.

No es necesario ajustar la dosis.

ITINAN

ITINAN

(delavirdina, efavirenz, etravirina, nevirapina)

No se han estudiado.

No se recomienda administrar EDURANT junto con otros ITINAN.

IP (VIH) – potenciados con ritonavir a dosis bajas

Darunavir/ritonavir*#

800/100 mg una vez al día

AUC de darunavir ↔

Cmin de darunavir ↓ 11 %

Cmax de darunavir ↔

AUC de rilpivirina ↑ 130 %

Cmin de rilpivirina ↑ 178 %

Cmax de rilpivirina ↑ 79 %

(inhibición de las enzimas del CYP3A)

El uso concomitante de EDURANT con IP potenciados con ritonavir provoca un aumento en las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, aunque no es necesario ajustar la dosis.

Lopinavir/ritonavir

(cápsula de gelatina blanda)*#

400/100 mg dos veces al día

AUC de lopinavir ↔

Cmin de lopinavir ↓ 11 %

Cmax de lopinavir ↔

AUC de rilpivirina ↑ 52 %

Cmin de rilpivirina ↑ 74 %

Cmax de rilpivirina ↑ 29 %

(inhibición de las enzimas del CYP3A)

Otros IP potenciados (atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir)

No se han estudiado.

IP (VIH)– sin potenciar con ritonavir a dosis bajas

IP no potenciados (atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir)

No se han estudiado. Es de esperar un aumento en la exposición de rilpivirina.

(inhibición de las enzimas del CYP3A)

No es necesario ajustar la dosis.

Antagonistas de CCR5

Maraviroc

No se ha estudiado. No se espera que haya una interacción medicamentosa clínicamente relevante.

No es necesario ajustar la dosis.

Inhibidores de la integrasa

Raltegravir*

AUC de raltegravir ↑ 9%

Cmin de raltegravir ↑ 27%

Cmax de raltegravir ↑ 10%

AUC de rilpivirina ↔

Cmin de rilpivirina ↔

Cmax de rilpivirina ↔

No es necesario ajustar la dosis.

Otros antivirales

Ribavirina

No se ha estudiado. No se espera que haya una interacción medicamentosa clínicamente relevante.

No es necesario ajustar la dosis.

Telaprevir*

750 mg cada 8 horas

AUC de telaprevir ↓ 5%

Cmin de telaprevir ↓ 11%

Cmax de telaprevir ↓ 3%

AUC de rilpivirina ↑ 78%

Cmin de rilpivirina ↑ 93%

Cmax de rilpivirina ↑ 49%

No es necesario ajustar la dosis

OTROS FÁRMACOS

ANTIEPILÉPTICOS

Carbamazepina

Oxcarbazepina

Fenobarbital

Fenitoína

No se han estudiado. Se pueden esperar descensos significativos en las concentraciones de rilpivirina en plasma.

(inducción de las enzimas del CYP3A)

EDURANT no se debe administrar en combinación con estos antiepilépticos ya que la administración conjunta puede conducir a una pérdida del efecto terapéutico de EDURANT.

ANTIMICÓTICOS AZÓLICOS

Ketoconazol*#

400 mg una vez al día

AUC de ketoconazol ↓ 24 %

Cmin de ketoconazol ↓ 66 %

Cmax de ketoconazol ↔

(inducción del CYP3A debido a altas dosis de rilpivirina en el estudio)

AUC de rilpivirina ↑ 49 %

Cmin de rilpivirina ↑ 76 %

Cmax de rilpivirina ↑ 30 %

(inhibición de las enzimas del CYP3A)

A la dosis recomendada de 25 mg una vez al día no es necesario ajustar la dosis cuando EDURANT se administra conjuntamente con ketoconazol.

Fluconazol

Itraconazol

Posaconazol

Voriconazol

No se han estudiado. El uso concomitante de EDURANT con agentes antifúngicos azólicos puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de rilpivirina.

(inhibición de las enzimas del CYP3A)

No es necesario ajustar la dosis.

ANTIMICOBACTERIANOS

Rifabutina*#

300 mg una vez al día

AUC de rifabutina ↔

Cmin de rifabutina ↔

Cmax de rifabutina ↔

AUC de 25-O-desacetil-rifabutina ↔

Cmin de 25-O-desacetil-rifabutina ↔

Cmax de 25-O-desacetil-rifabutina ↔

AUC de rilpivirina ↓ 46 %

Cmin de rilpivirina ↓ 49 %

Cmax de rilpivirina ↓ 35 %

(inducción de las enzimas del CYP3A)

EDURANT no se debe administrar en combinación con rifabutina ya que la administración conjunta es probable que conduzca a la pérdida del efecto terapéutico de EDURANT.

Rifampicina*#

600 mg una vez al día

AUC de rifampicina ↔

Cmin de rifampicina NP

Cmax de rifampicina ↔

AUC de 25-desacetil-rifampicina ↓ 9 %

Cmin de 25-desacetil-rifampicina NP

Cmax de 25-desacetil-rifampicina ↔

AUC de rilpivirina ↓ 80 %

Cmin de rilpivirina ↓ 89 %

Cmax de rilpivirina ↓ 69 %

(inducción de las enzimas del CYP3A)

EDURANT no se debe administrar en combinación con rifampicina ya que la administración conjunta es probable que conduzca a la pérdida del efecto terapéutico de EDURANT.

Rifapentina

No se ha estudiado. Son de esperar descensos significativos en las concentraciones de rilpivirina en plasma.

(inducción de las enzimas del CYP3A)

EDURANT no se debe administrar en combinación con rifapentina ya que la administración conjunta es probable que conduzca a la pérdida del efecto terapéutico de EDURANT.

ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS

Claritromicina

Eritromicina

Troleandomicina

No se han estudiado. Es de esperar un aumento en la exposición de rilpivirina.

(inhibición de las enzimas del CYP3A)

En la medida de lo posible, se considerará el uso de alternativas como azitromicina.

GLUCOCORTICOIDES

Dexametasona (sistémica, excepto el uso de dosis única)

No se ha estudiado. Es de esperar descensos dosis dependientes en las concentraciones de rilpivirina en plasma.

(inducción de las enzimas del CYP3A)

EDURANT no se debe administrar en combinación con dexametasona sistémica (excepto en una dosis única), ya que la administración conjunta puede conducir a la pérdida del efecto terapéutico de EDURANT. Se deben considerar alternativas, especialmente en caso de uso prolongado.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Omeprazol*#

20 mg una vez al día

AUC de omeprazol ↓ 14 %

Cmin de omeprazol NP

Cmax de omeprazol ↓ 14 %

AUC de rilpivirina ↓ 40 %

Cmin de rilpivirina ↓ 33 %

Cmax de rilpivirina ↓ 40 %

(reducida absorción debido al aumento de pH gástrico)

EDURANT no se debe administrar en combinación con inhibidores de la bomba de protones ya que la administración conjunta es probable que conduzca a la pérdida del efecto terapéutico de EDURANT.

Lansoprazol

Rabeprazol

Pantoprazol

Esomeprazol

No se han estudiado. Son de esperar descensos significativos en las concentraciones de rilpivirina en plasma.

(absorción reducida debido al aumento de pH gástrico)

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2

Famotidina*#

Dosis única de 40 mg administrada 12 horas antes de rilpivirina

AUC de rilpivirina ↓ 9 %

Cmin de rilpivirina NP

Cmax de rilpivirina ↔

La combinación de EDURANT y antagonistas de los receptores H2 se debe usar con especial precaución. Solamente se deben utilizar los antagonistas de los receptores H2 que se puedan administrar una vez al día. Con la toma de antagonistas de los receptores H2 se debe cumplir una pauta posológica estricta, al menos 12 horas antes o al menos 4 horas después de EDURANT.

Famotidina*#

Dosis única de 40 mg administrada 2 horas antes de rilpivirina

AUC de rilpivirina ↓ 76 %

Cmin de rilpivirina NP

Cmax de rilpivirina ↓ 85 %

(reducida absorción debido al aumento de pH gástrico)

Famotidina*#

Dosis única de 40 mg administrada 4 horas después de rilpivirina

AUC de rilpivirina ↑ 13 %

Cmin de rilpivirina NP

Cmax de rilpivirina ↑ 21 %

Cimetidina

Nizatidina

Ranitidina

No se han estudiado.

(reducida absorción debido al aumento de pH gástrico)

ANTIÁCIDOS

Antiácidos (p. ej., hidróxido de aluminio o magnesio, carbonato cálcico)

No se han estudiado. Son de esperar descensos significativos en las concentraciones de rilpivirina en plasma.

(reducida absorción debido al aumento de pH gástrico)

La combinación de EDURANT y antiácidos se debe usar con particular precaución. Los antiácidos solamente se deben administrar al menos 2 horas antes o al menos 4 horas después de EDURANT.

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS

Metadona*

60-100 mg una vez al día, dosis individualizada

AUC de R(-) metadona ↓ 16 %

Cmin de R(-) metadona ↓ 22 %

Cmax de R(-) metadona ↓ 14 %

AUC de rilpivirina ↔ *

Cmin de rilpivirina ↔ *

Cmax de rilpivirina ↔ *

* datos basados en controles históricos

No es necesario ajustar la dosis cuando se inicia la administración conjunta de metadona con EDURANT. Sin embargo, se recomienda un seguimiento clínico cercano ya que es posible que tenga que ajustarse el tratamiento de mantenimiento con metadona en algunos pacientes.

ANTIARRÍTMICOS

Digoxina

No se ha estudiado. Pueden aparecer aumentos en las concentraciones de digoxina en plasma.

(inhibición de gp-P intestinal)

Se recomienda controlar los niveles de digoxina.

ANTICOAGULANTES

Dabigatran

No se ha estudiado. Son de esperar aumentos en las concentraciones de dabigatran en plasma.

(inhibición de gp-P intestinal)

La combinación de EDURANT y dabigatran se debe usar con precaución.

ANTIDIABÉTICOS

Metformina

No se ha estudiado. No se puede descartar la posibilidad de que rilpivirina de lugar a un aumento de la exposición de metformina.

(inhibición de la secreción renal activa de metformina)

Se aconseja un seguimiento estrecho cuando se inicie o suspenda el tratamiento concomitante.

HIERBAS MEDICINALES

Hierba de San Juan o Hipérico (Hypericum perforatum)

No se ha estudiado. Son de esperar descensos significativos de las concentraciones de rilpivirina en plasma.

(inducción de las enzimas del CYP3A)

EDURANT no se debe administrar en combinación con productos que contengan Hipérico ya que la administración conjunta puede conducir a la pérdida del efecto terapéutico de EDURANT.

ANALGÉSICOS

Paracetamol*#

Dosis única de 500 mg

AUC de paracetamol ↔

Cmin de paracetamol NP

Cmax de paracetamol ↔

AUC de rilpivirina ↔

Cmin de rilpivirina ↑ 26 %

Cmax de rilpivirina ↔

No es necesario ajustar la dosis.

ANTICONCEPTIVOS ORALES

Etinilestradiol*

0,035 mg una vez al día

Noretindrona*

1 mg una vez al día

AUC de etinilestradiol ↔

Cmin de etinilestradiol ↔

Cmax de etinilestradiol ↑ 17 %

AUC de noretindrona ↔

Cmin de noretindrona ↔

Cmax de noretindrona ↔

AUC de rilpivirina ↔ *

Cmin de rilpivirina ↔ *

Cmax de rilpivirina ↔ *

* datos basados en controles históricos

No es necesario ajustar la dosis.

INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA

Atorvastatina*#

40 mg una vez al día

AUC de atorvastatina ↔

Cmin de atorvastatina ↓ 15 %

Cmax de atorvastatina ↑ 35 %

AUC de rilpivirina ↔

Cmin de rilpivirina ↔

Cmax de rilpivirina ↓ 9 %

No es necesario ajustar la dosis.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA DE TIPO 5 (PDE-5)

Sildenafilo*#

Dosis única de 50 mg

AUC de sildenafilo ↔

Cmin de sildenafilo NP

Cmax de sildenafilo ↔

AUC de rilpivirina ↔

Cmin de rilpivirina ↔

Cmax de rilpivirina ↔

No es necesario ajustar la dosis.

Vardenafilo

Tadalafilo

No se han estudiado.

No es necesario ajustar la dosis.

*    La interacción entre EDURANT y el medicamento se ha evaluado en un ensayo clínico. Todas las demás interacciones farmacológicas que se muestran son estimaciones.

#    Este estudio de interacciones se ha realizado con una dosis superior a la recomendada de EDURANT con el fin de evaluar el máximo efecto en el medicamento administrado concomitantemente. La recomendación posológica es aplicable a la dosis recomendada de EDURANT de 25 mg una vez al día.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

La información disponible sobre el potencial de interacciones farmacodinámicas entre rilpivirina y los medicamentos que prolongan el intervalo QTc en el ECG es limitada. En un ensayo en voluntarios sanos se ha demostrado que las dosis supraterapéuticas de rilpivirina (75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día) prolongan el intervalo QTc en el ECG (ver sección 5.1). EDURANT se debe usar con precaución cuando se administra conjuntamente con un medicamento que tiene un riesgo conocido de Torsade de Pointes.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

Embarazo

No hay ensayos adecuados y bien controlados ni estudios farmacocinéticos sobre el uso de EDURANT en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3) y han mostrado un paso limitado a placenta. Se desconoce si EDURANT también pasa a la placenta en las mujeres embarazadas. No se ha observado teratogenia con rilpivirina en ratas ni conejos.

No debe utilizarse EDURANT durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si rilpivirina se excreta en la leche materna. EDURANT se excreta en la leche de ratas. Teniendo en cuenta tanto la posibilidad de transmisión del VIH como las posibles reacciones adversas para el lactante, se debe aconsejar a las madres no continuar con la lactancia materna si están recibiendo EDURANT.

Fertilidad

No existen datos en humanos disponibles acerca del efecto de rilpivirina sobre la fertilidad. En los estudios realizados en animales no se han observado efectos clínicamente relevantes sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

La influencia de EDURANT sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos de EDURANT sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Se han notificado casos de fatiga, mareos y somnolencia en algunos de los pacientes que tomaban EDURANT y esto se debe tener en cuenta cuando se valore la capacidad de un paciente para conducir o manejar maquinaria.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

Resumen del perfil de seguridad

La evaluación de la seguridad se basa en los datos conjuntos a las 96 semanas de 1.368 pacientes que participaron en los ensayos Fase III controlados TMC278-C209 (ECHO) y TMC278-C215 (THRIVE), realizados en pacientes adultos naïve infectados por el VIH-1, de los cuales 686 recibieron EDURANT (25 mg una vez al día) (ver sección 5.1). La mediana de la duración de la exposición fue de 104,3 semanas en los pacientes del brazo de EDURANT y de 104,1 semanas en los pacientes del brazo de efavirenz. La mayoría de las RAM ocurrieron durante las primeras 48 semanas de tratamiento.

Tabla resumen de reacciones adversas

Las RAM notificadas en pacientes adultos tratados con EDURANT se resumen en la tabla 2. Las alteraciones analíticas identificadas asociadas al tratamiento (grado 3 o grado 4), consideradas RAM, se incluyen en una nota a pie de la tabla 2. Las reacciones adversas a medicamentos se enumeran mediante la clasificación de órganos y sistemas (COS) y por frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100). Dentro de cada categoría de frecuencia, las RAM se presentan en orden decreciente de frecuencia.

 

Tabla 2: RAM notificadas en pacientes adultos naïve infectados por el VIH-1 tratados con EDURANT

(análisis conjunto a las 96 semanas de los ensayos Fase III ECHO y THRIVE) N=686

Clasificación de órgano y sistemas (COS)

Categoría de frecuencia

RAM

(EDURANT + TRATAMIENTO DE BASE)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

frecuentes

disminución del recuento de leucocitos#

descenso de hemoblobina#

disminución del recuento de plaquetas#

Trastornos del sistema inmunológico

poco frecuentes

síndrome de reconstitución inmune

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

muy frecuentes

elevación del colesterol total (en ayunas) #

elevación del colesterol LDL (en ayunas) #

frecuentes

disminución del apetito

hipertrigliceridemia (en ayunas) #

Trastornos psiquiátricos

muy frecuentes

insomnio*

frecuentes

sueños anormales

depresión*

trastornos del sueño

estado anímico deprimido

Trastornos del sistema nervioso

muy frecuentes

cefalea*

mareos

frecuentes

somnolencia

Trastornos gastrointestinales

muy frecuentes

náuseas

aumento de amilasa pancreática#

frecuentes

dolor abdominal*

vómitos

aumento de la lipasa#

molestias abdominales

sequedad de boca

Trastornos hepatobiliares

muy frecuentes

elevación de las transaminasas#

frecuentes

elevación de la bilirrubina#

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

frecuentes

exantema*

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

frecuentes

cansancio

TB= tratamiento de base

N=número de pacientes

*   En el análisis a las 96 semanas de los ensayos clínicos controlados Fase III ECHO y THRIVE, las Reacciones Asociadas al Medicamento (RAM) notificadas más frecuentemente (≥ 2 %) que fueron al menos de intensidad moderada fueron: depresión (4,1 %), cefalea (3,5 %), insomnio (3,5 %), exantema (2,3 %) y dolor abdominal (2,0 %).

#    Las alteraciones analíticas identificadas (grado 3 ó 4), consideradas como RAM, notificadas en los pacientes tratados con EDURANT y recogidas a partir de los datos conjuntos a las 96 semanas de los ensayos ECHO y THRIVE consistieron en aumento de amilasa pancreática (3,8 %), elevación de AST (2,3 %), elevación de ALT (1,6 %), aumento del colesterol LDL (en ayunas, 1,5 %), disminución del número de leucocitos (1,2 %), aumento de lipasa (0,9 %), elevación de bilirrubina (0,7 %), hipertrigliceridemia (en ayunas, 0,6 %), descenso de hemoglobina (0,1 %), disminución del recuento de plaquetas (0,1 %) y elevación del colesterol total (en ayunas, 0,1 %).

No se identificaron nuevas RAM en los pacientes adultos del ensayo Fase III ECHO y THRIVE entre las semanas 48 y 96 y tampoco en el ensayo Fase IIb TMC278-C204 a lo largo de 240 semanas.

Alteraciones analíticas

En el análisis a las 96 semanas de los ensayos Fase III ECHO y THRIVE, en el brazo de EDURANT la variación media con respecto al valor basal del colesterol total (en ayunas) fue de 5 mg/dl, del colesterol HDL (en ayunas) de 4 mg/dl, del colesterol LDL (en ayunas) de 1 mg/dl y de los triglicéridos (en ayunas) de -7 mg/dl.

En el análisis conjunto de los ensayos Fase III ECHO y THRIVE, la creatinina sérica aumentó mínimamente durante las 96 semanas de tratamiento con EDURANT. La mayoría de estos incrementos se produjeron en las primeras cuatro semanas de tratamiento con un cambio medio global de 0,1 mg/dl (rango: -0,3 mg/dl a 0,6 mg/dl). Entre los pacientes incluidos en los ensayos que presentaban insuficiencia renal leve o moderada, el aumento observado de creatinina sérica fue similar al observado en pacientes con función renal normal. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes dado que no reflejan un cambio en la tasa de filtración glomerular y ninguno de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a un aumento de creatinina sérica. Los aumentos de creatinina fueron similares con otros ITIAN(t).

En el análisis conjunto a las 96 semanas de los ensayos Fase III ECHO y THRIVE, se produjo un cambio medio global desde el inicio del estudio en el cortisol basal de -19,1 (-30,87; -7,39) nmol/l en el brazo de EDURANT y de +0,1 (-12,63; 12,80) nmol/l en el brazo de efavirenz. El cambio medio desde el momento basal hasta la semana 96, en los niveles de cortisol estimulado por ACTH fue más bajo en el grupo de EDURANT (+18,4 ± 8,36 nmol/l) que en el grupo de efavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Los valores medios tanto para el cortisol basal como para el cortisol estimulado por ACTH en la semana 96 estaban dentro del rango normal. Estos cambios en los parámetros a nivel adrenal no fueron clínicamente significativos. No hubo signos o síntomas clínicos que sugieran una disfunción adrenal o gonadal en adultos.

Descripción de las reacciones adversas descritas

Lipodistrofia

En los pacientes infectados por el VIH la terapia antirretroviral combinada (TARC) se ha asociado con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia), que consiste en pérdida de la grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación dorsocervical de grasa (joroba de búfalo) (ver sección 4.4).

Síndrome de reconstitución inmune

En los pacientes infectados por el VIH que presentan una inmunodeficiencia grave cuando se instaura la terapia antirretroviral combinada (TARC) puede aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o latentes (síndrome de reconstitución inmune) (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de EDURANT en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

Otras poblaciones especiales

Pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis B y/o C

En los pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis B o C tratados con EDURANT, la incidencia de elevaciones de las enzimas hepáticas fue mayor que en los pacientes tratados con EDURANT que no estaban coinfectados. Se observó esto mismo en el brazo de efavirenz. La exposición farmacocinética de rilpivirina fue similar en los pacientes coinfectados y en los no coinfectados.

Menu  4.9 - Sobredosificación de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

No hay un antídoto específico para la sobredosis de EDURANT. La experiencia en relación con la sobredosis de EDURANT en el ser humano es limitada. El tratamiento de la sobredosis de EDURANT consiste en medidas de soporte generales, que comprenden vigilancia de las constantes vitales y el ECG (intervalo QT) y observación del estado clínico del paciente. También puede administrarse carbón activado para facilitar la eliminación del principio activo no absorbido. Dado que rilpivirina presenta una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, no es probable que la diálisis logre la eliminación de cantidades significativas del principio activo.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, ITINAN (inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos), código ATC: J05AG05.

Mecanismo de acción

Rilpivirina es un ITINAN diarilpirimidínico del VIH-1. La actividad de rilpivirina se basa en una inhibición no competitiva de la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1. Rilpivirina no inhibe las polimerasas α, β y γ del ADN celular humano.

Actividad antiviral in vitro

Rilpivirina mostró actividad frente a muestras de laboratorio de cepas salvajes (wild-type) del VIH-1 en una línea de linfocitos T plenamente infectada con una mediana de CE50 para el VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Aunque rilpivirina mostró una actividad in vitro limitada frente al VIH-2 con valores de CE50 comprendidos entre 2.510 y 10.830 nM (920 a 3.970 ng/ml), no se recomienda el tratamiento de la infección por el VIH-2 con EDURANT al no disponerse de datos clínicos.

Rilpivirina también mostró actividad antiviral contra una amplia variedad de cepas primarias del VIH-1 del grupo M (subtipos A, B, C, D, F, G, H) con valores de CE50 comprendidos entre 0,07 y 1,01 nM (0,03 a 0,37 ng/ml) y contra cepas primarias del grupo O con valores de CE50 que oscilaron entre 2,88 y 8,45 nM (1,06 a 3,10 ng/ml).

Resistencia

En cultivo celular

Se seleccionaron cepas resistentes a rilpivirina en cultivos celulares a partir de cepas salvajes (wild-type) de VIH-1 de diferentes orígenes y subtipos, así como VIH-1 resistente a los ITINAN. Las mutaciones asociadas a resistencia más frecuentes que aparecieron fueron L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C y M230I.

Se estableció un punto de corte biológico (biological cut-off, BCO) para rilpivirina, considerando un fold change, (FC) de 3,7 veces la CE50 para el virus salvaje, partiendo de los análisis de sensibilidad de un amplio grupo de cepas salvajes recombinantes del VIH-1.

En pacientes naïve

Para el análisis de resistencia, se utilizó una definición más amplia de fracaso virológico que la empleada en el análisis principal de eficacia. En el análisis conjunto de resistencias a la semana 48 de los estudios Fase III, 62 pacientes con fracaso virológico (de un total de 72) del brazo de EDURANT presentaban datos sobre resistencias en el momento basal y en el momento del fracaso. En este análisis, las mutaciones asociadas a resistencia (MAR) a los ITINAN que aparecieron en al menos 2 fracasos virológicos a rilpivirina fueron: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y y F227C. En los estudios, la presencia de las mutaciones V90I y V189I en el momento basal no afectó a la respuesta. La mutación E138K apareció más frecuentemente durante el tratamiento con rilpivirina, fundamentalmente en combinación con la mutación M184I. En el análisis a la semana 48, 31 de los 62 fracasos virológicos a rilpivirina tenían MAR tanto a ITINAN como a ITIAN; 17 de estos 31 eran una combinación de E138K y M184I. Las mutaciones mas frecuentes fueron las mismas en el análisis en la semana 48 que en la semana 96.

En el análisis conjunto de resistencias a las 96 semanas, se observaron tasas mas bajas de fracaso virológico en las segundas 48 semanas que en las primeras 48 semanas de tratamiento. Desde la semana 48 a la semana 96, se produjeron 24 (3,5 %) y 14 (2,1 %) nuevos fracasos virológicos en el brazo de EDURANT y efavirenz respectivamente. De estos fracasos virológicos, 9 de 24 y 4 de 14 eran de pacientes con una carga viral en el momento basal < 100.000 copias/ml, respectivamente.

Teniendo en cuenta todos los datos in vitro e in vivo disponibles en pacientes naïve, las siguientes mutaciones asociadas a resistencia, si están presentes en el momento basal, pueden afectar a la actividad de rilpivirina: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I y M230L. Sólo estas mutaciones asociadas a resistencia a rilpivirina deben guiar el uso de EDURANT en el tratamiento de pacientes naïve. Estas mutaciones asociadas a resistencia fueron obtenidas a partir de datos in vivo de pacientes naïve y, por lo tanto, no se pueden usar como predicción de la actividad de rilpivirina en pacientes en fracaso virológico.

Como con otros antirretrovirales, la prueba de resistencias debe guiar el uso de EDURANT.

Resistencia cruzada

Virus con mutaciones de resistencia a los ITINAN

Entre un conjunto de 67 cepas de laboratorio recombinantes del VIH-1 con una mutación en las posiciones RT asociadas a resistencia a los ITINAN, incluidas las más frecuentes K103N e Y181C, rilpivirina mostró actividad antiviral frente a 64 (96 %) de estas cepas. Las únicas mutaciones asociadas a resistencia que se asociaron a una pérdida de sensibilidad a rilpivirina fueron: K101P, Y181I e Y181V. La presencia de K103N, por sí misma, no produjo una reducción en la sensibilidad a rilpivirina, sin embargo, la combinación de K103N y L100I resultó en una reducción de 7 veces la sensibilidad a rilpivirina.

Cepas clínicas recombinantes

Rilpivirina conservó la sensibilidad (FC ≤ punto de corte biológico) en el 62 % de 4.786 cepas clínicas recombinantes del VIH-1 resistentes a efavirenz y/o a nevirapina.

Pacientes naïve infectados por el VIH-1

En el análisis conjunto de resistencias a las 96 semanas de los estudios Fase III (ECHO y THRIVE), 42 de los 86 pacientes con fracaso virológico durante el tratamiento con EDURANT mostraron resistencia a rilpivirina (análisis genotípico). En estos pacientes, se observó la siguiente resistencia cruzada fenotípica a otros ITINAN: etravirina 32/42, efavirenz 30/42 y nevirapina 16/42. En pacientes con carga viral basal ≤ 100.000 copias/ml, 9 de los 27 pacientes con fracaso virológico durante el tratamiento con EDURANT mostraron resistencia a rilpivirina (análisis genotipico), con la siguiente frecuencia de resistencia cruzada fenotípica: etravirina 4/9, efavirenz 3/9 y nevirapina 1/9.

Efectos en el electrocardiograma

El efecto de EDURANT a la dosis recomendada de 25 mg una vez al día sobre el intervalo QTcF se evaluó en un ensayo aleatorizado, cruzado, controlado con placebo y con tratamiento activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día), realizado en 60 adultos sanos, mediante 13 mediciones durante 24 horas en estado de equilibrio. EDURANT a la dosis recomendada de 25 mg una vez al día no se asocia a un efecto clínicamente relevante en el QTc.

Cuando se estudiaron dosis supraterapéuticas de 75 mg una vez al día y de 300 mg una vez al día de EDURANT en adultos sanos, las diferencias medias máximas ajustadas en el tiempo (límite de confianza superior del 95 %) en el intervalo QTcF con respecto al placebo tras la corrección por el valor basal fueron de 10,7 (15,3) y 23,3 (28,4) ms, respectivamente. La administración en estado de equilibrio de EDURANT en dosis de 75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día produjo una Cmax media unas 2,6 veces y 6,7 veces, respectivamente, mayor que la Cmax media en estado de equilibrio observada con la dosis recomendada de 25 mg una vez al día de EDURANT.

Eficacia clínica y seguridad

Pacientes naïve infectados por el VIH-1

La demostración de la eficacia de EDURANT se basa en los análisis de los datos a 96 semanas de 2 ensayos Fase III aleatorizados, doble ciego, con control activo: TMC278-C209 (ECHO) y TMC278-C215 (THRIVE). Los ensayos tuvieron un diseño idéntico, con la excepción del tratamiento de base (TB). El análisis de eficacia a las 96 semanas, se evaluó la tasa de respuesta virológica [carga viral indetectable confirmada (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml)] en los pacientes tratados con EDURANT 25 mg una vez al día, junto con un tratamiento de base, en comparación con los pacientes tratados con efavirenz 600 mg una vez al día junto con un tratamiento de base. Se observó una eficacia similar con EDURANT en todos los ensayos en los que se demostró la no-inferioridad frente a efavirenz.

Se incluyeron pacientes naïve infectados por el VIH-1 que presentaban una carga viral plasmática (ARN del VIH-1) ≥ 5.000 copias/ml y se comprobó si presentaban sensibilidad a los ITIANs(t) y ausencia de mutaciones específicas asociadas a resistencia a ITINAN. En el ensayo ECHO, el tratamiento de base consistió en los ITIAN(t) tenofovir disoproxil fumarato más emtricitabina. En el ensayo THRIVE, el tratamiento de base consistió en 2 ITIAN(t) seleccionados por el investigador: tenofovir disoproxil fumarato más emtricitabina o zidovudina más lamivudina o abacavir más lamivudina. En ECHO, la aleatorización se estratificó en función de la carga viral. En THRIVE, la aleatorización se estratificó atendiendo a la carga viral y al tratamiento de base con ITIAN(t).

En el análisis se incluyeron 690 pacientes del estudio ECHO y 678 pacientes del THRIVE, los cuales habían completado 96 semanas de tratamiento o lo habían interrumpido antes.

En el análisis conjunto de los estudios ECHO y THRIVE, las características demográficas y basales estaban equilibradas entre el brazo de EDURANT y el brazo de efavirenz. En la tabla 3 se muestran las características basales de los pacientes de los brazos de EDURANT y efavirenz.

 

Tabla 3: Características basales de los pacientes adultos naïve infectados por el VIH-1 incluidos en los ensayos ECHO y THRIVE (análisis conjunto)

 

Datos conjuntos de los ensayos ECHO y THRIVE

 

EDURANT + TRATAMIENTO DE BASE

N=686

Efavirenz + TRATAMIENTO DE BASE

N=682

Características basales de los pacientes

Mediana de carga viral plasmática de VIH-1 (intervalo), log10 copias/ml

5,0

(2-7)

5,0

(3-7)

Mediana del recuento de linfocitos CD4+ basal (intervalo), x 106 células/l

249

(1-888)

260

(1-1.137)

Porcentaje de pacientes con:

coinfección por el virus de la hepatitis B/C

7,3 %

9,5 %

Porcentaje de pacientes con los siguientes tratamientos de base:

tenofovir disoproxil fumarato más emtricitabina

zidovudina más lamivudina

abacavir más lamivudina

80,2 %

14,7 %

5,1 %

80,1 %

15,1 %

4,8 %

TB= tratamiendo de base

La tabla 4 presentada a continuación muestra los resultados del análisis de eficacia a las 48 semanas y a las 96 semanas en los pacientes tratados con EDURANT y los tratados con efavirenz a partir de los datos conjuntos de los ensayos ECHO y THRIVE. La tasa de respuesta (carga viral indetectable confirmada < 50 copias/ml (ARN del VIH-1)) a las 96 semanas fue comparable entre el brazo de EDURANT y el brazo de efavirenz. La incidencia del fracaso virológico fue más alto en el brazo de EDURANT que en el brazo de efavirenz en la semana 96; sin embargo, la mayoría de los fracasos virológicos ocurrieron dentro de las primeras 48 semanas de tratamiento. Las interrupciones de tratamiento debido a acontecimientos adversos fueron más elevadas en el brazo de efavirenz a las 96 semanas que en el brazo de EDURANT. La mayoría de las interrupciones ocurrieron en las primeras 48 semanas de tratamiento.

 

Tabla 4: Resultado virológico en los ensayos ECHO y THRIVE

(datos conjuntos a las 48 semanas (primario) y análisis a las 96 semanas; ITT-TLOVR*)

 

Resultado del análisis a las 48 semanas

Resultado del análisis a las 96 semanas

 

EDURANT + T. DE BASE

N=686

Efavirenz + T. DE BASE

N=682

Diferencia observada (95% IC) ±

EDURANT + T. DE BASE

N=686

Efavirenz + T. DE BASE

N=682

Diferencia observada (95% IC) ±

Respuesta (carga viral VIH-1 confirmada < 50 copias/ml)§#

84,3 %

(578/686)

82,3 %

(561/682)

2,0

(-2,0; 6,0)

77,6%

(532/686)

77,6%

(529/682)

0

(-4,4; 4,4)

No-respuesta

 

 

 

 

 

 

Fracaso virológico

 

 

 

 

 

 

General

9,0 %

(62/686)

4,8 %

(33/682)

ND

11,5%

(79/686)

5,9%

(40/682)

ND

≤ 100.000

3,8%

(14/368)

3,3%

(11/330)

ND

5,7%

(21/368)

3,6%

(12/329)

ND

> 100.000

15,1%

(48/318)

6,3%

(22/352)

ND

18,2%

(58/318)

7,9%

(28/353)

ND

Muerte

0,1 %

(1/686)

0,4 %

(3/682)

ND

0,1%

(1/686)

0,9%

(6/682)

ND

Retirada por acontecimientos adversos (AA)

2,0 %

(14/686)

6,7 %

(46/682)

ND

3,8%

(26/682)

7,6%

(52/682)

ND

Retirada por motivos no relacionados con AA

4,5 %

(31/686)

5,7 %

(39/682)

ND

7,0%

(48/682)

8,1%

(55/682)

ND

Respuesta por subcategoría

 

 

 

Por tratamiento de base con ITIAN

 

 

 

Tenofovir/ emtricitabina

83,5% (459/550)

82,4% (450/546)

1,0

(-3,4; 5,5)

76,9%

(423/550)

77,3%

(422/546)

-0,4%

(-5,4; 4,6)

Zidovudine/ lamivudina

87,1% (88/101)

80,6% (83/103)

6,5

(-3,6; 16,7)

81,2%

(82/101)

76,7%

(79/103)

4,5%

(-6,8; 15,7)

Abacavir/ lamivudina

88,6% (31/35)

84,8% (28/33)

3,7

(-12,7; 20,1)

77,1%

(27/35)

84,8%

(28/33)

-7,7%

(-26,7; 11,3)

Por carga viral al inicio (copias/ml)

 

 

 

≤ 100.000

90,2% (332/368)

83,6% (276/330)

6,6

(1,6; 11,5)

84,0%

(309/368)

79,9%

(263/329)

4,0

(-1,7; 9,7)

> 100.000

77,4% (246/318)

81,0% (285/352)

-3,6

(-9,8; 2,5)

70,1%

(223/318)

75,4%

(266/353)

-5,2

(-12,0;1,5)

Por recuento de CD4 al inicio (x 106 células/l)

 

 

 

< 50

58,8% (20/34)

80,6% (29/36)

-21,7

(-43,0; -0,5)

55,9%

(19/34)

69,4%

(25/36)

-13,6

(-36,4; 9,3)

≥ 50-< 200

80,4% (156/194)

81,7% (143/175)

-1,3

(-9,3; 6,7)

71,1%

(138/194)

74,9%

(131/175)

-3,7

(-12,8; 5,4)

≥ 200-< 350

86,9% (272/313)

82,4% (253/307)

4,5

(-1,2; 10,2)

80,5%

(252/313)

79,5%

(244/307)

1,0

(-5,3; 7,3)

≥ 350

90,3% (130/144)

82,9% (136/164)

7,4

(-0,3; 15,0)

85,4%

(123/144)

78,7%

(129/164)

6,8

(-1.9; 15,4)

N=número de pacientes por grupo de tratamiento; ND= no determinada.

*    Intención de tratar, tiempo hasta la pérdida de la respuesta virológica.

±        Basado en una aproximación normal.

§     Pacientes que alcanzaron una respuesta virológica (dos cargas virales consecutivas < 50 copias/ml) y la mantuvieron hasta la semana 48/96.

#     Diferencia prevista en las tasas de respuesta para el análisis a las 48 semanas (IC del 95 %): 1,6 % (?2,2 %; 5,3 %) y para el análisis a las 96 semanas: -0,4 % (-4,6 %; 3,8 %); ambos valor p < 0,0001 (ausencia de inferioridad en un margen del 12 %) a partir del modelo de regresión logística, incluidos los factores de estratificación y el estudio.

     Fracaso virológico en el análisis conjunto de eficacia: incluye pacientes que presentaron un repunte (carga viral confirmada ≥ 50 copies/ml después de ser respondedores), o pacientes en los que nunca llegó a alcanzarse la supresión viral (carga viral < 50 copias/ml no confirmada, en pacientes con tratamiento en curso o que interrumpieron debido a falta o pérdida de eficacia).

     por ejemplo, pérdida de seguimiento, incumplimiento, retirada del consentimiento.

En la semana 96, el cambio medio desde el momento basal en el recuento de CD4+ fue de +228 x 106 células/l en el brazo de EDURANT y +219 x 106 células/l en el brazo de efavirez en el análisis conjunto de los ensayos ECHO y THRIVE [diferencia de tratamiento estimada (95% IC): 11,3 (-6,8; 29,4)].

En la tabla 5 se muestran los resultados de resistencias y los genotipos pareados (basal y en el momento del fracaso) de aquellos pacientes que fracasaron virológicamente según protocolo, obtenidos del análisis conjunto de resistencia desde la semana 96.

 

Tabla 5: Resultados de resistencias por tratamiento de base con ITIAN

(datos conjuntos obtenidos a partir de los ensayos ECHO y THRIVE en los análisis de resistencia a las 96 semanas)

 

tenofovir/

emtricitabina

zidovudina/

lamivudina

abacavir/

lamivudina

Todos*

Tratados con EDURANT

Resistencia# a emtricitabina/lamivudina

% (n/N)

6,9 (38/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,4 (44/686)

Resistencia a rilpivirina

% (n/N)

6,5 (36/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,1 (42/686)

Tratados con Efavirenz

Resistencia a emtricitabina/lamivudina

% (n/N)

1,1 (6/546)

1,9 (2/103)

3.0 (1/33)

1,3 (9/682)

Resistencia a efavirenz

% (n/N)

2,4 (13/546)

2,9 (3/103)

3.0 (1/33)

2,5 (17/682)

*    El número de pacientes con fracaso virológico y genotipos pareados (basal y fracaso) fueron 71;11 y 4 para EDURANT y 30; 10 y 2 para efavirenz, para los régimenes con tenofovir/emtricitabina, zidovudina/lamivudina y abacavir/lamivudina, respectivamente.

#        La resistencia fue definida como la aparición de cualquier mutación asociada a resistencia al fracaso.

Para aquellos pacientes en los que la terapia con EDURANT ha fracasado y que han desarrollado resistencia a EDURANT, se ha observado una resistencia cruzada a otros ITINAN aprobados (etravirina, efavirenz, nevirapina).

El ensayo clínico TMC278-C204 fue un ensayo Fase IIb aleatorizado y con control activo realizado en pacientes adultos naïve infectados por el VIH-1 que consta de 2 partes: una parte inicial de búsqueda de dosis parcialmente enmascarada [dosis enmascaradas de (EDURANT)] de hasta 96 semanas, seguida de una parte abierta a largo plazo. En la parte abierta del ensayo, los pacientes aleatorizados originalmente a una de las tres dosis de EDURANT fueron tratados con EDURANT 25 mg una vez al día, junto con un tratamiento de base, una vez que se hubo seleccionado la dosis para los ensayos Fase III. Los pacientes del brazo control recibieron efavirenz 600 mg una vez al día además de un tratamiento de base en las dos partes del ensayo. El tratamiento de base consistió en 2 ITIAN(t) seleccionados por el investigador: zidovudina más lamivudina o tenofovir disoproxil fumarato más emtricitabina.

En el ensayo TMC278-C204 se incluyeron 368 pacientes adultos naïve infectados por el VIH-1 que presentaban un valor de carga viral en plasma ≥ 5.000 copias/ml, que habían recibido previamente un tratamiento con ITIAN(t) o un inhibidor de la proteasa durante ≤ 2 semanas y no habían utilizado previamente ITINAN; se comprobó si presentaban sensibilidad a los ITIAN(t) y ausencia de mutaciones asociadas a resistencia específicas a ITINAN.

A las 96 semanas, la proporción de pacientes que presentaban valores de carga viral VIH-1 < 50 copias/ml era del 76 % entre los tratados con EDURANT 25 mg (N=93) y del 71 % entre los tratados con efavirenz (N=89). El aumento medio con respecto al valor basal del recuento de CD4+ fue de 146 x 106 células/l en los pacientes tratados con EDURANT 25 mg y de 160 x 106 células/l en los que recibieron efavirenz.

Entre los pacientes que presentaron respuesta en la semana 96, el 74 % de los pacientes que recibieron EDURANT mantuvieron carga viral indetectable (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) en la semana 240 comparado con el 81% de los pacientes que recibieron efavirenz. No se identificaron problemas de seguridad en los análisis de la semana 240.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con EDURANT en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la infección por Virus de la Inmunodeficiencia Humana de tipo 1 (VIH-1) en pacientes pediátricos naïve (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

Las propiedades farmacocinéticas de rilpivirina se han evaluado en adultos sanos y en pacientes adultos naïve infectados por el VIH-1. La exposición a rilpivirina fue en general menor en los pacientes infectados por el VIH-1 que en los voluntarios sanos.

Absorción

Tras la administración oral, la concentración plasmática máxima de rilpivirina se alcanza por lo general en el plazo de 4-5 horas. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de EDURANT.

Efecto de los alimentos sobre la absorción

La exposición a rilpivirina fue aproximadamente un 40 % menor cuando EDURANT se administró en ayunas en comparación con una comida calórica normal (533 kcal) o con una comida hipercalórica y rica en grasas (928 kcal). Cuando EDURANT se tomó con solo una bebida nutricional rica en proteínas, la exposición fue un 50 % menor que cuando se tomó con una comida. EDURANT se debe tomar con una comida para lograr una absorción óptima. La administración de EDURANT en ayunas o únicamente con una bebida nutricional puede disminuir las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, lo que podría reducir el efecto terapéutico de EDURANT (ver sección 4.2).

Distribución

Rilpivirina se une aproximadamente en un 99,7 % a las proteínas plasmáticas in vitro, principalmente a la albúmina. No se ha evaluado en seres humanos la distribución de rilpivirina en otros compartimentos que no sean el plasma (p. ej., líquido cefalorraquídeo, secreciones genitales).

Biotransformación

Los estudios in vitro indican que rilpivirina experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo mediado por el sistema del citocromo P450 (CYP) 3A.

Eliminación

La semivida de eliminación terminal de rilpivirina es de 45 horas aproximadamente. Tras la administración oral de dosis únicas de 14C-rilpivirina, se recuperó en las heces y la orina un promedio del 85 % y el 6,1 % de la radiactividad, respectivamente. En las heces, se detectó un promedio del 25 % de la dosis administrada de rilpivirina intacta. En la orina se detectaron únicamente cantidades mínimas de rilpivirina intacta (< 1 % de la dosis).

Información adicional sobre poblaciones especiales

Población pediátrica

La farmacocinética de rilpivirina en los pacientes pediátricos se encuentra en fase de investigación. No pueden realizarse recomendaciones posológicas para los pacientes pediátricos debido a que los datos son insuficientes (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

El análisis farmacocinético poblacional realizado en pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de rilpivirina no varía en los diferentes intervalos de edad analizados (18 a 78 años); con sólo 3 pacientes de 65 años o más. No es necesario ajustar la dosis de EDURANT en los pacientes de edad avanzada. EDURANT se debe usar con precaución en esta población (ver sección 4.2).

Sexo

No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de rilpivirina entre varones y mujeres.

Raza

El análisis de farmacocinética poblacional de rilpivirina en pacientes infectados por el VIH indicó que la raza no tiene un efecto clínicamente relevante en la exposición a rilpivirina.

Insuficiencia hepática

Rilpivirina se metaboliza y elimina fundamentalmente por vía hepática. En un ensayo en el que se compararon 8 pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child Pugh) con 8 controles equiparados, y 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child Pugh) con 8 controles equiparados, la exposición a dosis múltiples de rilpivirina fue un 47 % mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve y un 5 % mayor en aquellos con insuficiencia hepática moderada. Sin embargo, no se puede descartar que la exposición a rilpivirina farmacológicamente activa y sin unir a proteínas se vea significativamente aumentada en insuficiencia hepática moderada.

No se requiere ajuste de la dosis, pero se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado EDURANT en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Por consiguiente, no se recomienda utilizar EDURANT en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

Coinfección por el virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C

El análisis de farmacocinética poblacional mostró que la infección simultánea por el virus de la hepatitis B y/o C no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la exposición a rilpivirina.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética de rilpivirina en pacientes con insuficiencia renal. La eliminación renal de rilpivirina es insignificante. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En los pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal, se debe utilizar EDURANT con precaución, ya que la concentración plasmática puede aumentar debido a la alteración de la absorción, distribución y/o metabolismo del fármaco secundaria a la disfunción renal. La combinación de EDURANT con un inhibidor potente del CYP3A únicamente se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal si el beneficio es mayor que el riesgo. Rilpivirina presenta una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma significativa (ver sección 4.2).

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

Toxicidad a dosis repetidas

La toxicidad hepática asociada con la inducción de enzimas hepáticos se observó en roedores. En perros, se identificaron efectos como la colestasis.

Estudios de toxicología para la reproducción

Los estudios realizados en animales no muestran indicios de toxicidad embrionaria ni fetal relevante o efecto sobre la función reproductora. No hubo teratogenia con rilpivirina en ratas ni conejos. Las exposiciones embrionario-fetal al nivel NOAEL (sin efectos adversos observados) en ratas y conejos fueron, respectivamente, 15 y 70 veces mayores que la exposición en seres humanos en la dosis recomendada de 25 mg una vez al día.

Carcinogénesis y mutagénesis

El potencial carcinogénico de rilpivirina se evaluó mediante la administración por sonda oral en ratones y ratas de hasta 104 semanas. Con las dosis más bajas evaluadas en los estudios de carcinogenicidad, las exposiciones sistémicas (basadas en el AUC) a rilpivirina fueron 21 veces (ratones) y 3 veces (ratas) mayores, en comparación con las observadas en seres humanos en la dosis recomendada (25 mg una vez al día). No se observó ninguna neoplasia relacionada con el fármaco en las ratas. En los ratones, rilpivirina mostró una relación positiva con neoplasias hepatocelulares en ambos sexos. Los resultados hepatocelulares observados en los ratones pueden ser específicos de los roedores.

Rilpivirina ha dado negativo en ausencia y presencia de un sistema de activación metabólica en el análisis de mutación inversa de Ames in vitro y en el análisis de clastogenia en células de linfoma de ratón in vitro. Rilpivirina no provocó lesiones cromosómicas en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

Núcleo del comprimido

Lactosa monohidrato

Croscarmelosa sódica

Povidona K30

Polisorbato 20

Celulosa microcristalina silicificada

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

Lactosa monohidrato

Hipromelosa 2910 6 mPa.s

Dióxido de titanio E171

Macrogol 3000

Triacetina

Menu  6.2 - Incompatibilidades de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

No procede.

Menu  6.3 - Período de validez de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

3 años

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

Conservar en el frasco original para protegerlo de la luz.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) de 75 ml con cierre de polipropileno (PP) a prueba de niños y precinto sellado por inducción. Cada caja contiene un frasco de 30 comprimidos.

Presentación

EDURANT 25 mg comprimidos recubiertos con película – 30 comprimidos

Condiciones de prescripción y dispensación

Con receta médica. Uso hospitalario.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de EDURANT Comp. recub. con película 25 mg

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/736/001

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28 Noviembre 2011

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

12/12

 



Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Consultado por Vademecum: 04/02/2013
Consulte en la AEMPS posibles actualizaciones posteriores a nuestra fecha de consulta.