Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional DARZALEX Sol. iny. 1800 mg   




Laboratorio: JANSSEN


ATC: Daratumumab
PA: Daratumumab
EXC: Sorbitol y otros.

Envases

  • Env. con 1 vial de 15 ml
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Medicamento Huérfano
  • No sustit.: Medicamento NO sustituible por el farmacéutico (Biológicos)
  • Fi: Medicamento financiado sólo para determinadas indicaciones
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  728747
  • EAN13:  8470007287476
  • Conservar en frío: Sí
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de 15 ml de solución inyectable contiene 1.800 mg de daratumumab (120 mg de daratumumab por ml).

 

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1κ contra el antígeno CD38, producido en una línea celular de mamífero (Ovario de Hámster Chino [OHC]) mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Excipientes con efecto conocido

Cada vial de 15 ml de solución inyectable contiene 735,1 mg de sorbitol (E420).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.

La solución es entre transparente y opalescente, entre incolora y amarilla.

 

 

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

DARZALEX está indicado:

  • en combinación con lenalidomida y dexametasona o con bortezomib, melfalán y prednisona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.
  • en combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.
  • en combinación con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo.
  • en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento. 

      

Menu  4.2 - Posología y administración de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 

 

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

DARZALEX solución inyectable subcutánea puede provocar RRPs graves y/o serias, incluyendo reacciones anafilácticas. En los estudios clínicos, aproximadamente el 11 % (52/490) de los pacientes experimentaron una RRP. La mayoría de las RRPs se produjeron después de la primera inyección y fueron de Grado 1-2. Menos del 1 % de los pacientes experimentó una RRP en las inyecciones posteriores (ver sección 4.8).

 

La mediana del tiempo hasta la aparición de las RRPs tras la inyección de DARZALEX fue de 3,7 horas (intervalo: 0,15-83 horas). La mayoría de las RRPs se produjeron el día del tratamiento. Se observaron RRP diferidas en menos del 1 % de los pacientes.

 

Los signos y síntomas de las RRPs pueden incluir síntomas respiratorios, tales como congestión nasal, tos, irritación de garganta, rinitis alérgica, sibilancias además de fiebre, dolor en el pecho, prurito, escalofríos, vómitos, náuseas e hipotensión. Se han observado reacciones graves, incluyendo broncoespasmo, hipoxia, disnea, hipertensión y taquicardia (ver sección 4.8).   

 

Se debe medicar previamente a los pacientes con antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides; así como monitorizarles e informarles sobre las RRPs, especialmente durante y después de la primera y segunda inyección. Si se produce una reacción anafiláctica o una reacción potencialmente mortal (Grado 4), se debe iniciar inmediatamente el correspondiente tratamiento de emergencia. El tratamiento con DARZALEX se debe suspender de inmediato y de forma permanente (ver secciones 4.2 y 4.3).

 

Para reducir el riesgo de RRPs diferidas, se deben administrar corticosteroides orales a todos los pacientes después de la inyección de DARZALEX (ver sección 4.2). Los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica podrían requerir medicamentos posteriores a la inyección adicionales para tratar las complicaciones respiratorias. Se debe considerar el uso de medicamentos posteriores a la inyección (p. ej., broncodilatadores de acción corta y prolongada y corticosteroides inhalados) en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (ver sección 4.2).

 

Neutropenia/trombocitopenia

DARZALEX puede aumentar la neutropenia y la trombocitopenia inducidas por el tratamiento de base (ver sección 4.8).

Se debe hacer un seguimiento periódico de los recuentos completos de células sanguíneas durante el tratamiento conforme a la información de prescripción del fabricante para los tratamientos de base. Se debe controlar a los pacientes con neutropenia en búsqueda de signos de infección. Puede ser necesario retrasar la administración de DARZALEX para permitir la recuperación de los recuentos de células sanguíneas. Se ha observado una tasa mayor de neutropenia en los pacientes de menor peso corporal tratados con DARZALEX formulación subcutánea; no obstante, ésta no se asoció a un incremento de la tasa de infecciones graves. No se recomienda reducir la dosis de DARZALEX. Considere como tratamiento de apoyo transfusiones o factores de crecimiento.

 

Interferencia con la prueba de antiglobulinas indirecta (prueba de Coombs indirecta)

Daratumumab se une a la proteína CD38 presente en niveles bajos en los eritrocitos y puede causar un resultado positivo en la prueba de Coombs indirecta. El resultado positivo en la prueba de Coombs indirecta debido a daratumumab puede persistir durante un máximo de 6 meses tras la última administración de daratumumab. Se debe señalar que daratumumab unido a eritrocitos puede enmascarar la detección de anticuerpos contra antígenos menores en el suero del paciente. La determinación del tipo de grupo sanguíneo ABO y Rh del paciente no se ve afectada.

 

Antes de empezar el tratamiento con daratumumab se debe tipificar y cribar a los pacientes. Se puede considerar fenotipar antes de empezar el tratamiento con daratumumab de acuerdo con la práctica local. La genotipación de los eritrocitos no se ve afectada por daratumumab y se puede realizar en cualquier momento.

 

En el caso de que esté prevista una transfusión, se debe informar a los centros de transfusión de sangre de esta interferencia con la prueba de antiglobulinas indirecta (ver sección 4.5). Si se requiere una transfusión de urgencia, se pueden administrar eritrocitos compatibles ABO/RhD sin realización de pruebas cruzadas, conforme a las prácticas locales del Servicio de Transfusiones.

 

Interferencia con la determinación de respuesta completa

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG kappa que se puede detectar, tanto en los ensayos de electroforesis (EF) como en los de inmunofijación (IF) de proteínas en suero usados para la monitorización clínica de la proteína monoclonal endógena (ver sección 4.5). Esta interferencia puede tener impacto en la determinación de la respuesta completa y de la progresión de la enfermedad en algunos pacientes con mieloma de proteína IgG kappa.

 

Reactivación del virus de la hepatitis B (VHB)

Se han notificado casos de reactivación del virus de la Hepatitis B, algunos de ellos mortales, en pacientes tratados con DARZALEX. Se debe realizar un escrutinio de la infección por el VHB en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento con DARZALEX.

 

Para los pacientes con evidencia de serología positiva para el VHB, se controlarán los síntomas, signos clínicos y de laboratorio de la reactivación del VHB durante, y al menos seis meses después de la finalización del tratamiento con DARZALEX. Se manejará a los pacientes de acuerdo con las guías clínicas actuales para el tratamiento de la hepatitis. Considere la posibilidad de consultar a un experto en hepatitis según lo indicado clínicamente.

En pacientes que desarrollen reactivación del VHB mientras están recibiendo DARZALEX, suspenda el tratamiento con DARZALEX e inicie el tratamiento adecuado. Se deberá consultar a médicos con experiencia en el manejo del VHB la reanudación del tratamiento con DARZALEX, en pacientes cuya reactivación del VHB está controlada adecuadamente.

 

Peso corporal (>120 kg)

Existe la posibilidad de una reducción de la eficacia de DARZALEX solución inyectable subcutánea en pacientes con peso corporal >120 kg (ver secciones 4.2 y 5.2).

 

Excipientes

Este medicamento contiene sorbitol (E420). Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) no deben tomar este medicamento (ver sección 2).

 

Este medicamento también contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”. 

 

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

No se han realizado estudios de interacciones.

 

Como anticuerpo monoclonal IgG1?, es improbable que la excreción renal y el metabolismo mediado por enzimas hepáticas de daratumumab intacto representen vías de eliminación importantes. Por tanto, no se prevé que las variaciones en las enzimas metabolizadoras de fármacos afecten a la eliminación de daratumumab. Debido a la elevada afinidad a un epítopo único de la proteína CD38, no se prevé que daratumumab altere las enzimas metabolizadoras de fármacos.

 

Las evaluaciones de farmacocinética clínica con daratumumab y lenalidomida, pomalidomida, talidomida, bortezomib, melfalán, prednisona, carfilzomib y dexametasona indicaron que no había una interacción farmacológica clínicamente significativa entre daratumumab y estos fármacos de molécula pequeña.

 

Interferencia con la prueba de antiglobulinas indirecta (prueba de Coombs indirecta)

Daratumumab se une a la proteína CD38 presente en los eritrocitos e interfiere en las pruebas de compatibilidad, incluido el cribado de anticuerpos y la prueba cruzada (ver sección 4.4). Entre los métodos que permiten reducir estas interferencias y revertir la unión de daratumumab, se encuentra el tratamiento de los eritrocitos reactivos con ditiotreitol (DTT) u otros métodos validados localmente. Dado que los antígenos del sistema de grupo sanguíneo Kell también son sensibles al tratamiento con DTT, se deben suministrar unidades Kell-negativas después de descartar o identificar aloanticuerpos utilizando eritrocitos tratados con DTT. De forma alternativa, se puede considerar también fenotipar o genotipar (ver sección 4.4).

 

Interferencia con los ensayos de electroforesis e inmunofijación de proteínas en suero

Daratumumab se puede detectar en los ensayos de electroforesis (EF) e inmunofijación (IF) de proteínas en suero usados para monitorizar las inmunoglobulinas monoclonales de la enfermedad (proteína M). Esto puede inducir a un falso positivo en los resultados de los ensayos de EF e IF de proteínas en suero en los pacientes con mieloma de proteína IgG kappa afectando a la evaluación inicial de la respuesta completa de acuerdo a los criterios del Grupo de Trabajo Internacional para Mieloma (IMWG, por sus siglas en inglés). En pacientes con respuesta parcial persistente muy buena, cuando se sospeche interferencia con daratumumab, se considerará el uso de un ensayo IF específico de daratumumab validado para diferenciar daratumumab de cualquier resto de proteína M endógena en el suero del paciente, con el fin de facilitar la determinación de una respuesta completa. 

 

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con daratumumab y durante 3 meses después de finalizar el tratamiento.

 

Embarazo

No se dispone de datos en humanos ni en animales para valorar el riesgo del uso de daratumumab durante el embarazo. Se sabe que los anticuerpos monoclonales IgG1 atraviesan la placenta después del primer trimestre de embarazo. Por consiguiente, daratumumab no se debe usar durante el embarazo a menos que se considere que el beneficio del tratamiento para la mujer supera los posibles riesgos para el feto. Si una paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, se le debe informar del posible riesgo para el feto.

 

Lactancia

Se desconoce si daratumumab se excreta en la leche materna humana o animal.

La IgG materna se excreta en la leche materna humana, pero no pasa a las circulaciones del neonato ni del recién nacido/lactante en cantidades sustanciales debido a que se degrada en el tubo digestivo y no se absorbe.

 

No se conoce el efecto de daratumumab en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con DARZALEX tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

No se dispone de datos para determinar los posibles efectos de daratumumab sobre la fertilidad en hombres y mujeres (ver sección 5.3). 

 

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

La influencia de DARZALEX sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se ha notificado fatiga en pacientes que usan daratumumab y esto se debe tener en cuenta cuando se conduzca o se utilicen máquinas.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (≥ 20% de pacientes) con daratumumab (tanto con la formulación intravenosa como con la subcutánea) administrado tanto en monoterapia como en combinación fueron RRPs, fatiga, náuseas, diarrea, estreñimiento, fiebre, tos, neutropenia, trombocitopenia, anemia, edema periférico, neuropatía periférica sensitiva e infección del tracto respiratorio superior. Las reacciones adversas graves fueron neumonía, bronquitis, infección del tracto respiratorio superior, edema pulmonar, gripe, fiebre, deshidratación, diarrea y fibrilación auricular.

 

De acuerdo con el estudio de fase III MMY3012, a excepción de las RRPs (ver Tabla 5 a continuación), el perfil de seguridad de DARZALEX formulación subcutánea (evaluado en 260 y 258 pacientes tratados con la formulación subcutánea e intravenosa, respectivamente) fue similar al perfil de seguridad conocido de la formulación intravenosa. La neutropenia es la única reacción adversa notificada con una frecuencia ≥ 5% mayor con DARZALEX formulación subcutánea en comparación con daratumumab intravenoso (Grado 3 o 4: 13% frente al 8%, respectivamente).

 

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 5 se resumen las reacciones adversas ocurridas en pacientes tratados con DARZALEX formulación subcutánea o con la formulación intravenosa de daratumumab.

 

Los datos reflejan la exposición a DARZALEX formulación subcutánea (1.800 mg) en 490 pacientes con mieloma múltiple (MM), entre ellos 260 pacientes de un ensayo de fase III con control activo (estudio MMY3012) que recibieron DARZALEX solución inyectable subcutánea como monoterapia y tres estudios clínicos abiertos en los que los pacientes recibieron DARZALEX solución inyectable subcutánea en monoterapia (N=31, MMY1004 y MMY1008) y MMY2040 en el que los pacientes recibieron DARZALEX solución inyectable subcutánea en combinación, bien con bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP, n=67), o con lenalidomida y dexametasona (D-Rd, n=65) o con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (D-VRd, n=67).

 

Los datos de seguridad también reflejan la exposición a daratumumab intravenoso (16 mg/kg) en 2.324 pacientes con mieloma múltiple, incluyendo 1.910 pacientes que recibieron daratumumab intravenoso en combinación con tratamientos de base y 414 pacientes que recibieron daratumumab intravenoso en monoterapia. Se incluyen también las reacciones adversas poscomercialización.

 

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se presentan, según proceda, en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 5: Reacciones adversas en pacientes con mieloma múltiple tratados con daratumumab intravenoso o daratumumab subcutáneo

Sistema de

Clasificación de

Órganos

Reacción adversa

Frecuencia

Incidencia (%)

 

Todos los

grados

Grado 3-4

 

 

Infecciones e

infestaciones

Infección del tracto

Muy frecuente

38%

2%

 

respiratorio superiora

 

Bronquitisa

Muy frecuente

14%

2%

 

Neumoníaa

Muy frecuente

14%

9%

 

Infección del tracto urinario

Frecuente

7%

1%

 

Gripe

Frecuente

4%

1%#

 

Reactivación de hepatitis Ba

Poco frecuente

<1%

<1%

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropeniaa

Muy frecuente

40%

33%

 

Trombocitopeniaa

Muy frecuente

30%

18%

 

Anemiaa

Muy frecuente

27%

12%

 

Linfopeniaa

Muy frecuente

13%

11%

 

Leucopeniaa

Muy frecuente

11%

6%

 

Trastornos del sistema

inmunológico

Reacción anafilácticab

Rara

-

-

 

 

Trastornos del

metabolismo y de la

nutrición

Disminución del apetito

Muy frecuente

10%

1%

 

Hiperglucemia

Frecuente

6%

3%

 

Hipocalcemia

Frecuente

5%

1%

 

Deshidratación

Frecuente

2%

1%#

 

Trastornos

psiquiátricos

Insomnio

Muy frecuente

14%

1%#

 

 

Trastornos del sistema

nervioso

Neuropatía periférica

sensitiva

Muy frecuente

26%

3%

 

 

Cefalea

Muy frecuente

11%

<1%#

 

Mareo

Frecuente

9%

<1%#

 

Parestesia

Frecuente

9%

<1%

 

Trastornos cardíacos

Fibrilación auricular

Frecuente

3%

1%

 

Trastornos vasculares

Hipertensióna

Muy frecuente

10%

5%

 

Trastornos

respiratorios, torácicos

y mediastínicos

Tosa

Muy frecuente

22%

<1%#

 

Disneaa

Muy frecuente

18%

2%

 

 

Edema pulmonara

Frecuente

1%

<1%

 

Trastornos

gastrointestinales

Diarrea

Muy frecuente

29%

3%

 

Estreñimiento

Muy frecuente

28%

1%

 

Náuseas

Muy frecuente

23%

1%#

 

Vómitos

Muy frecuente

14%

1%#

 

Pancreatitisa

Frecuente

1%

<1%

 

Trastornos de la piel y

del tejido subcutáneo

Exantema

Frecuente

9%

<1%#

 

Prurito

Frecuente

5%

<1%#

 

Trastornos musculoesqueléticos y

del tejido conjuntivo

Dolor de espalda

Muy frecuente

17%

2%

 

Espasmos musculares

Muy frecuente

12%

<1%#

 

Artralgia

Muy frecuente

10%

1%#

 

Dolor torácico

musculoesquelético

Frecuente

6%

<1%#

 

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de la administración

Fatiga

Muy frecuente

23%

3%

 

Edema periféricoa

Muy frecuente

22%

1%

 

Fiebre

Muy frecuente

22%

1%

 

Astenia

Muy frecuente

18%

2%

 

Escalofríos

Frecuente

9%

<1%#

 

Eritema en el lugar de la

inyeccióne

Frecuente

4%

0

 

Reacciones en el lugar de la

inyección d,e

Frecuente

8%

0

 

Lesiones traumáticas,

intoxicaciones y

complicaciones de

procedimientos

terapéuticos

Reacciones relacionadas

con la perfusiónc

 

 

 

 

Daratumumab

intravenosof

Muy frecuente

39%

5%

 

Daratumumab subcutáneoe

Muy frecuente

11%

1%#

 

#        Ninguna de grado 4

    1. Indica la agrupación de términos.
  1.    Basado en las reacciones adversas poscomercialización.
  2. Las reacciones relacionadas con la perfusión incluyen términos definidos por los investigadores como relacionados con la perfusión/inyección de daratumumab.
  3. Las reacciones en el lugar de la inyección incluyen términos definidos por los investigadores como relacionados con la inyección de daratumumab.
  4. Frecuencia basada solamente en los estudios de daratumumab subcutáneo (N=490).
  5. Frecuencia basada solamente en los estudios de daratumumab intravenoso (N=2324).

 

Nota: Basado en 2814 pacientes con mieloma múltiple tratados con daratumumab intravenoso o daratumumab subcutáneo.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones relacionadas con la perfusión (RRPs)

En estudios clínicos (tratamiento en monoterapia y en combinación; N=490) realizados con DARZALEX formulación subcutánea, la incidencia de RRPs de todos los grados fue del 10,2% con la primera inyección de DARZALEX (1.800 mg, semana 1), del 0,2% con la inyección de la semana 2 y del 0,8% con las inyecciones posteriores. Se observaron RRPs de Grado 3 en el 1,4% de los pacientes. Ninguno de los pacientes presentó RRPs de Grado 4.

 

Los signos y síntomas de las RRPs pueden incluir síntomas respiratorios, tales como congestión nasal, tos, irritación de garganta, rinitis alérgica, sibilancias, así como fiebre, dolor en el pecho, prurito, escalofríos, vómitos, náuseas e hipotensión. Se han producido reacciones graves, incluyendo broncoespasmo, hipoxia, disnea, hipertensión y taquicardia (ver sección 4.4).

 

Reacciones en el lugar de inyección (RLI)

En estudios clínicos (N=490) realizados con DARZALEX formulación subcutánea, la incidencia de reacciones en el lugar de inyección de todos los grados fue del 8,2%. No se produjeron RLI de Grado 3 o 4. Las RLI más frecuentes (≥1%) fueron eritema, induración en el lugar de inyección y prurito.

 

Infecciones

En los pacientes que recibieron DARZALEX formulación subcutánea como monoterapia, la incidencia de infecciones fue similar entre los grupos de DARZALEX formulación subcutánea (52,9%) y de daratumumab intravenoso (50,0%). Además, también se produjeron infecciones de Grado 3 o 4 a frecuencias similares con DARZALEX formulación subcutánea (11,7%) y daratumumab intravenoso (14,3%). La mayoría de las infecciones fueron manejables y raramente provocaron interrupción del tratamiento. La neumonía fue la infección grave (Grado 3 o 4) notificada con mayor frecuencia en todos los estudios.

En los pacientes que recibieron tratamiento con daratumumab intravenoso en combinación, se notificaron infecciones de Grado 3 o 4 con combinaciones de daratumumab intravenoso y tratamientos de base (DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%; DPd: 28%). La neumonía fue la infección grave (Grado 3 o 4) notificada con mayor frecuencia en todos los estudios. Se refirió interrupción del tratamiento a causa de infecciones en entre el 1% y el 5% de los pacientes. Las infecciones mortales fueron en general equilibradas entre los grupos de regímenes que contenían daratumumab intravenoso y los grupos de control activo (<2%) en los estudios controlados y fueron principalmente debidas a neumonía y septicemia.

Abreviaturas: D=daratumumab; Vd=bortezomib-dexametasona; Rd=lenalidomida-dexametasona; Pd=pomalidomida-dexametasona; VMP=bortezomib-melfalán-prednisona.

 

Hemólisis

Hay un riesgo teórico de hemólisis. Se deberá realizar una monitorización continua de esta señal de seguridad en los estudios clínicos y en los datos de seguridad poscomercialización.

 

Otras poblaciones especiales

En el estudio fase III MMY3007, que comparó el tratamiento con D-VMP con el tratamiento con VMP en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, el análisis de seguridad del subgrupo de pacientes con puntuación funcional ECOG de 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), fue consistente con el de la población general (ver sección 5.1).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

Menu  4.9 - Sobredosificación de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

Síntomas y signos

No hay experiencia de sobredosis en los estudios clínicos.

 

Tratamiento

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de daratumumab. En caso de sobredosis, se debe vigilar la posible aparición de signos o síntomas de reacciones adversas en el paciente y debe instaurarse de inmediato el tratamiento sintomático apropiado.

 

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC24

 

DARZALEX solución inyectable subcutánea contiene hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20). La rHuPH20 actúa a nivel local y de forma transitoria degradando el ácido hialurónico ((AH), un glucosaminoglicano natural que se encuentra en todo el organismo) en la matriz extracelular del espacio subcutáneo escindiendo el enlace entre los dos glúcidos (N-acetilglucosamina y ácido glucurónico) que forman el AH. La rHuPH20 tiene una semivida en la piel de menos de 30 minutos. Los niveles de ácido hialurónico en el tejido subcutáneo recuperan el nivel normal en el plazo de entre 24 y 48 horas por la rápida biosíntesis del ácido hialurónico.

 

Mecanismo de acción

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal (AcM) humano IgG1κ que se une a la proteína CD38 que se expresa con un nivel alto en la superficie de las células tumorales del mieloma múltiple, así como en otros tipos celulares y tejidos a diversos niveles. La proteína CD38 tiene múltiples funciones tales como adhesión mediada por receptores, transducción de señales y actividad enzimática. 

 

Daratumumab ha demostrado que inhibe potentemente el crecimiento in vivo de las células tumorales que expresan la proteína CD38. De acuerdo con estudios in vitro, daratumumab puede utilizar diversas funciones efectoras y causar la muerte de las células tumorales mediada inmunológicamente. Estos estudios sugieren que daratumumab puede inducir lisis de células tumorales mediante citotoxicidad dependiente del complemento, citotoxicidad mediada por anticuerpos y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos en neoplasias malignas que expresan la proteína CD38. Existe un subgrupo de células supresoras derivadas de la estirpe mieloide (CD38+MDSCs), células T reguladoras (CD38+Tregs) y células B reguladoras (CD38+Bregs) que disminuyen por lisis celular mediada por daratumumab. También se sabe que los linfocitos T (CD3+, CD4+ y CD8+) expresan CD38 en función de la fase de desarrollo y del nivel de activación. Se observaron aumentos significativos en los recuentos absolutos de linfocitos T CD4+ y CD8+ y en los porcentajes de linfocitos en sangre periférica y en la médula ósea con el tratamiento con daratumumab. Además, se constató por secuenciación de ADN de receptores de linfocitos T que la clonalidad de los linfocitos T aumentaba con el tratamiento con daratumumab, lo que indica efectos inmunomoduladores que podrían contribuir a la respuesta clínica.

 

Daratumumab induce la apoptosis in vitro tras entrecruzamiento mediado por el fragmento Fc. Además, daratumumab modula la actividad enzimática de la proteína CD38, inhibiendo la actividad de la enzima ciclasa y estimulando la actividad de la enzima hidrolasa. No se conoce bien el significado de estos efectos in vitro en el marco clínico ni las implicaciones sobre el crecimiento del tumor.

 

Efectos farmacodinámicos

Recuento de linfocitos citolíticos naturales (células NK) y de linfocitos T

Se sabe que las células NK expresan niveles altos de CD38 y que son susceptibles a la citolisis mediada por daratumumab. Con el tratamiento con daratumumab se observó una disminución de los recuentos absolutos y porcentuales de células NK totales (CD16+CD56+) y activadas (CD16+CD56dim) en sangre periférica y en la médula ósea. Sin embargo, los niveles basales de células NK no mostraron una asociación con la respuesta clínica.

 

Inmunogenicidad

La incidencia de anticuerpos anti-daratumumab durante el tratamiento con DARZALEX formulación subcutánea fue baja: 1 de los 451 pacientes tuvo resultado positivo en el análisis de anticuerpos contra el fármaco. El paciente en monoterapia con resultado positivo para anticuerpos anti-daratumumab también presentó temporalmente anticuerpos neutralizantes. Ninguno de los pacientes del estudio con tratamiento en combinación tuvo un resultado positivo en el análisis de anticuerpos anti-daratumumab. Los anticuerpos anti-daratumumab y los anticuerpos neutralizantes no parecieron afectar a la exposición a daratumumab.

 

Sin embargo, el ensayo empleado para la detección de anticuerpos anti-daratumumab tiene limitaciones en presencia de altas concentraciones de daratumumab. Por lo tanto, la incidencia del desarrollo de anticuerpos no se pudo determinar de manera fiable.

 

La incidencia de anticuerpos anti-rHuPH20 no neutralizantes durante el tratamiento fue del 7,8% (35/447), con un 7,5% (19/255) en los grupos de DARZALEX formulación subcutánea en monoterapia y un 8,3% (16/192) en los grupos agrupados combinados de DARZALEX formulación subcutánea. No parece que los anticuerpos anti -rHuPH20 afectaran a la exposición a daratumumab. Se desconoce la relevancia clínica de la aparición de anticuerpos anti-daratumumab o anti-rHuPH20 después del tratamiento con DARZALEX formulación subcutánea.

 

Experiencia clínica de DARZALEX solución inyectable subcutánea (formulación subcutánea)

Monoterapia – mieloma múltiple en recaída o refractario

El estudio MMY3012 de no inferioridad, de fase III, abierto y aleatorizado, comparó la eficacia y seguridad del tratamiento con DARZALEX solución inyectable subcutánea (1.800 mg) frente a daratumumab intravenoso (16 mg/kg) en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que habían recibido al menos 3 líneas previas de tratamiento incluyendo un inhibidor del proteasoma y un fármaco inmunomodulador o que eran doblemente refractarios a un inhibidor del proteasoma (IP) y a un fármaco inmunomodulador (IMID). El tratamiento se mantuvo hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad.

 

Se aleatorizó a un total de 522 pacientes: 263 en el grupo de DARZALEX formulación subcutánea y 259 en el grupo de daratumumab intravenoso. Las características basales demográficas y de la enfermedad eran similares entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de la edad de los pacientes era de 67 años (intervalo: 33-92 años), el 55% eran hombres y el 78% caucásicos. La mediana del peso de los pacientes era de 73 kg (intervalo: 29 – 138 kg). Los pacientes habían recibido una mediana de 4 líneas de tratamiento previas. Un total del 51% de los pacientes se había sometido previamente a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH), el 100% de los pacientes había recibido tratamiento previo con IP(s) e IMID(s) y la mayoría eran refractarios a un tratamiento sistémico previo, incluyendo tanto a IP como a IMID (49%).

 

El estudio alcanzó sus objetivos coprimarios de tasa de respuesta global (TRG) según los criterios de respuesta IMWG (Tabla 6) y una Cvalle máxima el Día 1 del Ciclo 3 antes de la administración (ver sección 5.2).

 

Tabla 6:              Principales resultados del estudio MMY3012

 

Daratumumab

subcutáneo

(N=263)

Daratumumab

intravenoso

(N=259)

Objetivo Primario

 

 

Respuesta global (RCe+RC+MBRP+RP), n (%)a

108 (41,1%)

96 (37,1%)

IC del 95% (%)

(35,1%; 47,3%)

(31,2%; 43,3%)

Proporción de tasas de respuesta (IC del 95%)b

 

1,11 (0,89; 1,37)

RC o mejor, n (%)

5 (1,9%)

7 (2,7%)

Muy buena respuesta parcial (MBRP)

45 (17,1%)

37 (14,3%)

Respuesta parcial (RP)

58 (22,1%)

52 (20,1%)

Objetivo secundario

 

 

Tasa de reacciones relacionadas con la perfusión, n (%)c

33 (12,7%)

89 (34,5%)

Supervivencia libre de progresión, meses

 

 

Mediana (IC del 95%)

5,59 (4,67; 7,56)

6,08 (4,67; 8,31)

Hazard ratio (IC del 95%)

 

0,99 (0,78; 1,26)

  1. Basada en la población con intención de tratar.
  2. Valor de p <0,0001 de la prueba de Farrington-Manning para la hipótesis de no inferioridad.
  3. Basada en la población de seguridad. Valor de p <0,0001 de la prueba de Chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel.

 

Los resultados de seguridad y tolerabilidad, incluyendo los pacientes de menor peso, fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de DARZALEX formulación subcutánea y de daratumumab intravenoso.

 

Los resultados del CTSQ modificado, un cuestionario de resultados notificados por el paciente que evalúa la satisfacción del paciente con su tratamiento, demostraron que los pacientes tratados con DARZALEX formulación subcutánea mostraron una mayor satisfacción con su tratamiento en comparación con los pacientes tratados con daratumumab intravenoso. No obstante, los estudios abiertos están sujetos a sesgos.

 

Tratamientos en combinación para el mieloma múltiple

El estudio MMY2040 era un ensayo abierto que evaluó la eficacia y la seguridad de DARZALEX formulación subcutánea 1.800 mg:

  • en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP) en pacientes con mieloma múltiple (MM) de nuevo diagnóstico que no son candidatos para el trasplante. Bortezomib se administró mediante inyección subcutánea a una dosis de 1,3 mg/m2 de superficie corporal, dos veces por semana las semanas 1, 2, 4 y 5 durante el primer ciclo de 6 semanas (ciclo 1; 8 dosis) y posteriormente una vez a la semana en las semanas 1, 2, 4 y 5 durante ocho ciclos de 6 semanas (ciclos 2-9; 4 dosis por ciclo). Melfalán se administró a 9 mg/m2, y prednisona a 60 mg/m2 por vía oral los Días 1 a 4 de los nueve ciclos de 6 semanas (ciclos 1-9). DARZALEX formulación subcutánea se mantuvo hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
  • en combinación con lenalidomida y dexametasona (D-Rd) en pacientes con MM en recaída o refractario. Se administró lenalidomida (25 mg una vez al día por vía oral los Días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días [4 semanas]) con dexametasona a dosis bajas de 40 mg/semana (o una dosis reducida de 20 mg/semana a los pacientes >75 años o con IMC<18,5). DARZALEX formulación subcutánea se mantuvo hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
  • en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (D-VRd) en pacientes con MM de nuevo diagnóstico que son candidatos a trasplante. Bortezomib se administró por inyección subcutánea a una dosis de 1,3 mg/m2 de superficie corporal dos veces por semana las semanas 1 y 2. Lenalidomida se administró por vía oral a 25 mg una vez al día los Días 1-14; dexametasona a dosis bajas se administró a 40 mg/semana en ciclos de 3 semanas. La duración total del tratamiento fue de 4 ciclos.

 

Se reclutó a un total de 199 pacientes (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67) . Los resultados de eficacia se determinaron mediante un algoritmo informatizado usando los criterios IMWG. El estudio alcanzó su objetivo primario de TRG con D-VMP y D-Rd y el objetivo primario de MBRP o mejor con D-VRd (ver Tabla 7).

 

Tabla 7:              Resultados de eficacia del estudio MMY2040

 

D-VMP (n=67)

D-Rd (n=65)

D-VRd (n=67)

Respuesta global

(RCe+RC+MBRP+RP), n (%)a

60 (89,6%)

61 (93,8%)

65 (97,0%)

IC del 90% (%)

(81,3%; 95,0%)

(86,5%; 97,9%)

(90,9%; 99,5%)

Respuesta completa estricta (RCe)

13 (19,4%)

12 (18,5%)

6 (9,0%)

Respuesta completa (RC)

19 (28,4%)

13 (20,0%)

5 (7,5%)

Muy buena respuesta parcial

(MBRP)

20 (29,9%)

26 (40,0%)

37 (55,2%)

Respuesta parcial (RP)

8 (11,9%)

10 (15,4%)

17 (25,4%)

 

 

 

 

MBRP o mejor (RCe+RC+MBRP)

52 (77,6%)

51 (78,5%)

48 (71,6%)

IC del 90% (%)

(67,6%; 85,7%)

(68,4%; 86,5%)

(61,2%; 80,6%)

D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalán-prednisona; D-Rd = daratumumab-lenalidomida-dexametasona; D-VRd = daratumumab-bortezomib-lenalidomida-dexametasona; Daratumumab = DARZALEX formulación subcutánea; IC= intervalo de confianza.

   a    Basada en los sujetos tratados

 

Experiencia clínica con daratumumab concentrado para solución para perfusión (formulación intravenosa)

Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico

Tratamiento en combinación con lenalidomida y dexametasona en pacientes no candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos:

En el estudio MMY3008, un ensayo de fase III, abierto, aleatorizado y con control activo, se comparó el tratamiento con daratumumab intravenoso 16 mg/kg en combinación con lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (DRd) con el tratamiento con lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (Rd) en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico. Se administró lenalidomida (25 mg una vez al día, por vía oral, los Días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días [4 semanas]) con dexametasona en dosis bajas oral o intravenosa a una dosis de 40 mg/semana (o a una dosis reducida de 20 mg/semana para los pacientes >75 años o con un índice de masa corporal [IMC] <18,5). En los días de perfusión de daratumumab intravenoso, la dosis de dexametasona se administró como medicación previa a la perfusión. Se aplicaron ajustes de la dosis de lenalidomida y dexametasona de acuerdo con la ficha técnica del fabricante. El tratamiento se mantuvo en ambos grupos hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

 

Se aleatorizó a un total de 737 pacientes: 368 al grupo de DRd y 369 al grupo de Rd. Las características basales demográficas y de la enfermedad eran similares en los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad era de 73 años (rango: 45-90) y el 44% de los pacientes tenían ≥75 años. La mayoría eran de raza blanca (92%), varones (52%), el 34% tenían una puntuación de 0 en la escala funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), el 49,5% tenían una puntuación funcional ECOG de 1 y el 17% tenían una puntuación funcional ECOG ≥2. El 27% tenían un estadio I según el Sistema de Estadificación Internacional (ISS), el 43% tenían un estadio ISS II y el 29% tenían un estadio ISS III. La eficacia se evaluó mediante la supervivencia libre de progresión (SLP) basándose en los criterios del Grupo de Trabajo Internacional para Mieloma (IMWG, por sus siglas en inglés).

 

El estudio MMY3008 mostró una mejoría de la Supervivencia Libre de Progresión (SLP) en el grupo de DRd en comparación con el grupo de Rd; la mediana de SLP no se había alcanzado en el grupo de DRd y era de 31,9 meses en el grupo de Rd (hazard ratio [HR]=0,56; IC del 95%: 0,43, 0,73; p<0,0001), lo que representa una reducción del 44% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes tratados con DRd. Los resultados de un análisis actualizado de la SLP realizado aproximadamente 9 meses después del punto de corte de los datos clínicos original, siguió mostrando una mejoría de la SLP en los pacientes del grupo de DRd en comparación con el grupo de Rd. La mediana de la SLP no se había alcanzado en el grupo de DRd y era de 33,8 meses en el grupo de Rd (HR=0,56; IC del 95%: 0,44, 0,71; p<0,0001).

 

Figura 1:              Curva de Kaplan-Meier de la SLP en el estudio MMY3008

 

 

A continuación en la Tabla 8 se presentan resultados de eficacia adicionales del estudio MMY3008.

 

Tabla 8:              Resultados adicionales de eficacia del estudio MMY3008a

 

DRd (n=368)

Rd (n=369)

Respuesta global (RCe+RC+MBRP+RP) n (%)a

Valor de pb

Respuesta completa estricta (RCe)

Respuesta completa (RC)

Muy buena respuesta parcial (MBRP)

Respuesta parcial (RP)

342 (92,9%)

300 (81,3%)

<0,0001

 

112 (30,4%)

46 (12,5%)

63 (17,1%)

46 (12,5%)

117 (31,8%)

104 (28,2%)

50 (13,6%)

104 (28,2%)

RC o mejor (RCe + RC)

Valor de pb

MBRP o mejor (RCe + RC + MBRP)

Valor de pb

175 (47,6%)

92 (24,9%)

< 0,0001

 

292 (79,3%)

196 (53,1%)

< 0,0001

 

Tasa de EMR negativaa,c n (%)

89 (24,2%)

27 (7,3%)

IC del 95% (%)

(19,9%, 28,9%)

(4,9%, 10,5%)

Odds ratio con IC del 95%d

4,04 (2,55, 6,39)

Valor de pe

< 0,0001

DRd = daratumumab-lenalidomida-dexametasona; Rd = lenalidomida-dexametasona; EMR = enfermedad mínima residual; IC = intervalo de confianza

  1. Basado en la población por intención de tratar.
  2. Valor de p basado en una prueba de Chi cuadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
  3. Basado en un umbral de 10-5
  4. Se utiliza una estimación de Mantel-Haenszel de la odds ratio para las tablas no estratificadas. Una odds ratio >1 indica una ventaja para DRd.
  5. El valor de p se corresponde con una prueba exacta de Fisher.

 

En los respondedores, la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1,05 meses (rango: de 0,2 a 12,1 meses) en el grupo de DRd y de 1,05 meses (rango: de 0,3 a 15,3 meses) en el grupo de Rd. La mediana de la duración de la respuesta no se había alcanzado en el grupo de DRd y fue de 34,7 meses (IC del 95%: 30,8, no estimable) en el grupo de Rd.

 

Tratamiento en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) en pacientes no candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos:

En el estudio MMY3007, ensayo de fase III, abierto, aleatorizado, con control activo, se comparó el tratamiento con daratumumab intravenoso 16 mg/kg en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP) con el tratamiento con VMP en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico. Bortezomib se administró mediante inyección subcutánea a dosis de 1,3 mg/m2 de superficie corporal dos veces a la semana en las semanas 1, 2, 4 y 5 del primer ciclo de 6 semanas (ciclo 1; 8 dosis), seguido de administraciones una vez a la semana en las semanas 1, 2, 4 y 5 durante otros ocho ciclos más de 6 semanas (ciclos 2-9; 4 dosis por ciclo). Melfalán a dosis de 9 mg/m2 y prednisona a dosis de 60 mg/m2 se administraron por vía oral los días 1 a 4 de los nueve ciclos de 6 semanas (ciclos 1-9). El tratamiento con daratumumab intravenoso se mantuvo hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

 

Se aleatorizó un total de 706 pacientes: 350 al grupo de D-VMP y 356 al grupo de VMP. Las características basales demográficas y de la enfermedad eran similares en los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad era de 71 años (rango: 40-93) y el 30% de los pacientes tenían ≥75 años. La mayoría eran de raza blanca (85%), mujeres (54%), el 25% tenían una puntuación de 0 en la escala funcional del ECOG, el 50% tenían una puntuación funcional ECOG de 1 y el 25% tenían una puntuación funcional ECOG de 2. Los pacientes presentaban mieloma de IgG/IgA/cadenas ligeras en el 64%/22%/10% de los casos, el 19% tenían enfermedad en estadio ISS I, el 42% tenían un estadio ISS II, el 38% tenían un estadio ISS III y el 84% tenían citogenética de riesgo estándar. La eficacia se evaluó mediante la SLP basándose en los criterios del Grupo de Trabajo Internacional para Mieloma (IMWG, por sus siglas en inglés) y en la supervivencia global (SG).

 

Con una mediana de seguimiento de 16,5 meses, el análisis principal de la SLP en el estudio MMY3007 mostró una mejoría en el grupo de D-VMP en comparación con el grupo de VMP; la mediana de SLP no se había alcanzado en el grupo de D-VMP y era de 18,1 meses en el grupo de VMP (HR=0,5; IC del 95%: 0,38; 0,65; p<0,0001). Los resultados de un análisis actualizado de la SLP tras una mediana de seguimiento de 40 meses continuaron mostrando una mejoría de la SLP en los pacientes del grupo de D-VMP en comparación con el grupo de VMP. La mediana de la SLP fue de 36,4 meses en el grupo de D-VMP y de 19,3 meses en el grupo de VMP (HR=0,42, IC del 95%: 0,34; 0,51; p<0,0001), lo que representa una reducción del 58% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes tratados con D-VMP.

 

Figura 2:              Curva de Kaplan-Meier de la SLP en el estudio MMY3007

 

 

Tras una mediana de seguimiento de 40 meses, el grupo de D-VMP ha mostrado una ventaja en la supervivencia global (SG) sobre el grupo de VMP (HR=0,60; IC del 95%: 0,46; 0,80; p=0,0003), lo que representa una reducción del 40% en el riesgo de muerte en pacientes tratados con D-VMP. La mediana de SG no se había alcanzado en ninguno de los grupos.

 

Figura 3:              Curva de Kaplan-Meier de la SG en el estudio MMY3007

 

 

A continuación, en la Tabla 9 se presentan resultados de eficacia adicionales del estudio MMY3007.

 

Tabla 9:              Resultados adicionales de eficacia del estudio MMY3007a

 

D-VMP (n=350)

VMP (n=356)

Respuesta global (RCe+RC+MBRP+RP) [n (%)]

Valor de pb

Respuesta completa estricta (RCe) [n (%)]

Respuesta completa (RC) [n (%)]

Muy buena respuesta parcial (MBRP) [n (%)]

Respuesta parcial (RP) [n (%)]

318 (90,9)

263 (73,9)

<0,0001

 

63 (18,0)

25 (7,0)

86 (24,6)

62 (17,4)

100 (28,6)

90 (25,3)

69 (19,7)

86 (24,2)

Tasa de EMR negativa (IC del 95%) c (%)

Odds ratio con IC del 95%d

Valor de pe

22,3 (18,0; 27,0)

6,2 (3,9; 9,2)

4,36 (2,64; 7,21)

 

<0,0001

 

D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalán-prednisona; VMP=bortezomib-melfalán-prednisona; EMR=enfermedad mínima residual; IC=intervalo de confianza.

  1. Basado en la población por intención de tratar.
  2. Valor de p basado en una prueba de Chi cuadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
  3. Basado en un umbral de 10-5.
  4. Se utiliza una estimación de Mantel-Haenszel de la odds ratio común para las tablas estratificadas. Una odds ratio >1 indica una ventaja para D-VMP.

El valor de p se corresponde con una prueba exacta de Fisher.

 

En los respondedores, la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 0,79 meses (rango: de 0,4 a 15,5 meses) en el grupo de D-VMP y de 0,82 meses (rango: de 0,7 a 12,6 meses) en el grupo de VMP. La mediana de la duración de la respuesta no se había alcanzado en el grupo de D-VMP y fue de 21,3 meses (rango: 18,4; no estimable) en el grupo de VMP.

 

Se realizó un análisis de subgrupos en pacientes con al menos 70 años, o en aquellos entre 65-69 años con una puntuación funcional ECOG de 2, o en los menores de 65 años con comorbilidad significativa o puntuación funcional ECOG de 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Los resultados de eficacia en este subgrupo fueron consistentes con los obtenidos en la población global. En este subgrupo, la mediana de la SLP no se había alcanzado en el grupo de D-VMP y fue de 17,9 meses en el grupo de VMP (HR=0,56;IC del 95%: 0,42; 0,75); p<0,0001). La tasa de respuesta global fue del 90% en el grupo de D-VMP y del 74% en el grupo de VMP (tasa de MBRP: 29% en el grupo de D-VMP y 26% en el grupo de VMP; RC: 22% en el grupo de D-VMP y 18% en el grupo de VMP; tasa de RCe: 20% en el grupo de D-VMP y 7% en el grupo de VMP). Los resultados de seguridad de este subgrupo también fueron consistentes con los obtenidos en la población global. Además, el análisis de seguridad del subgrupo de pacientes con una puntuación funcional ECOG de 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) también fue consistente con los obtenidos en la población global.

 

Tratamiento en combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona (VTd) en pacientes candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH):

El estudio MMY3006, es la Parte 2 de un ensayo de fase III abierto, aleatorizado y con control activo. La Parte 1 comparó el tratamiento de inducción y consolidación con daratumumab intravenoso 16 mg/kg en combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona (D-VTd) con el tratamiento con bortezomib, talidomida y dexametasona (VTd) en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico candidatos a un TAPH. La fase de consolidación del tratamiento comenzó un mínimo de 30 días después del TAPH, cuando el paciente se había recuperado suficientemente y el injerto era completo. En la Parte 2, los pacientes con al menos una respuesta parcial (RP) el día 100 después del trasplante fueron aleatorizados otra vez en un ratio 1:1 a mantenimiento con daratumumab o solo a observación. A continuación, solo se describen los resultados de la Parte 1.

 

Bortezomib se administró mediante inyección subcutánea o inyección intravenosa en una dosis de 1,3 mg/m2 de superficie corporal dos veces a la semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11) de ciclos repetidos de tratamiento de inducción (ciclos 1-4) de 28 días (4 semanas) y dos ciclos de consolidación (ciclos 5 y 6) tras el TAPH después del ciclo 4. La talidomida se administró por vía oral en dosis de 100 mg al día durante los seis ciclos de bortezomib. La dexametasona (oral o intravenosa) se administró en dosis de 40 mg los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23 de los ciclos 1 y 2, y de 40 mg los días 1-2 y 20 mg los días de administración posteriores (días 8, 9, 15, 16) de los ciclos 3-4. Se administraron 20 mg de dexametasona los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 de los ciclos 5 y 6. Los días de perfusión de daratumumab intravenoso, la dosis de dexametasona se administró por vía intravenosa como medicación previa a la perfusión. Se aplicaron ajustes de la dosis de bortezomib, talidomida y dexametasona de acuerdo con la ficha técnica del fabricante.

 

Se aleatorizaron un total de 1.085 pacientes: 543 al grupo de D-VTd y 542 al grupo de VTd. Las características basales demográficas y de la enfermedad eran similares en los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad era de 58 años (rango: de 22 a 65). Todos los pacientes tenían ≤ 65 años: el 43% estaban en el grupo de edad ≥ 60-65 años, el 41% en el grupo de edad ≥ 50-60 años y el 16% eran menores de 50 años. La mayoría eran varones (59%), el 48% tenían una puntuación de 0 en la escala funcional ECOG, el 42% tenían una puntuación funcional ECOG de 1 y el 10% tenían una puntuación funcional ECOG de 2. El 40% tenían un estadio I según el Sistema de Estadificación Internacional (ISS), el 45% tenían un estadio ISS II y el 15% tenían un estadio ISS III.

 

La eficacia se evaluó mediante la tasa de respuesta completa estricta (RCe) el día 100 después del trasplante y la supervivencia libre de progresión (SLP).

 

Tabla 10:              Resultados de eficacia del estudio MMY3006a

 

D-VTd (n=543)

VTd (n=542)

Valor de pb

Evaluación de la respuesta el día 100 después del trasplante

 

 

 

Respuesta completa estricta (RCe)

157 (28,9%)

110 (20,3%)

0,0010

RC o mejor (RCe + RC)

211 (38,9%)

141 (26,0%)

<0,0001

Muy buena respuesta parcial o mejor (RCe+RC+MBRP)

453 (83,4%)

423 (78,0%)

 

EMR negativac,d n (%)

346 (63,7%)

236 (43,5%)

<0,000

IC del 95% (%)

(59,5%; 67,8%)

(39,3%; 47,8%)

 

Odds ratio con IC del 95%e

2,27 (1,78; 2,90)

 

EMR negativa en combinación con RC o mejorc n (%)

183 (33,7%)

108 (19,9%)

<0,000

IC del 95% (%)

(29,7%; 37,9%)

(16,6%; 23,5%)

 

Odds ratio con IC del 95%e

2,06 (1,56; 2,72)

 

D-VTd=daratumumab-bortezomib-talidomida-dexametasona; VTd=bortezomib-talidomida-dexametasona; EMR=enfermedad mínima residual; IC=intervalo de confianza.

  1. Basado en la población por intención de tratar.
  2. Valor de p basado en una prueba de Chi cuadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
  3. Basado en un umbral de 10-5
  4. Independientemente de la respuesta según IMWG

   e  Se utiliza una estimación de Mantel-Haenszel de la odds ratio común para las tablas estratificadas.

 

Los resultados del análisis de la supervivencia libre de progresión (SLP) censurando pacientes que fueron aleatorizados a mantenimiento con daratumumab en la segunda aleatorización, mostraron un HR=0,50; IC del 95%: 0,34, 0,75; p=0,0005 en el momento de la segunda aleatorización.

 

Mieloma múltiple en recaída o refractario

Monoterapia:

La eficacia clínica y la seguridad de daratumumab intravenoso en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, cuyo tratamiento previo incluyó un inhibidor del proteasoma y un fármaco inmunomodulador y que habían presentado progresión de la enfermedad con el último tratamiento, se demostraron en dos estudios abiertos.

 

En el estudio MMY2002, 106 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento recibieron 16 mg/kg de daratumumab intravenoso hasta la progresión de la enfermedad. La mediana de edad de los pacientes era de 63,5 años (rango, de 31 a 84 años), 11% de los pacientes eran ≥75 años, el 49% eran hombres y el 79% eran caucásicos. Los pacientes habían recibido una mediana de 5 líneas de tratamiento previas. El 80% de los pacientes había recibido previamente un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH). Los tratamientos previos incluyeron bortezomib (99%), lenalidomida (99%), pomalidomida (63%) y carfilzomib (50%). En el estado basal, el 97% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento, el 95% eran doblemente refractarios a un inhibidor del proteasoma (IP) y a un fármaco inmunomodulador (IMID), el 77% eran refractarios a agentes alquilantes, el 63% eran refractarios a pomalidomida y el 48% eran refractarios a carfilzomib.

 

En la Tabla 11 a continuación se presentan los resultados de eficacia del análisis intermedio previsto basado en la evaluación realizada por el Comité de Revisión Independiente (CRI).

 

Tabla 11:              Resultados de eficacia evaluados por el CRI para el estudio MMY2002

Criterios de valoración de la eficacia

Daratumumab

intravenoso

16 mg/kg

N=106

Tasa de respuesta global1 (TRG: RCe+RC+MBRP+RP) [n (%)] IC del 95% (%)

31 (29,2)

(20,8; 38,9)

Respuesta completa estricta (RCe) [n (%)]

3 (2,8)

Respuesta completa (RC) [n]

0

Muy Buena respuesta parcial (MBRP) [n (%)]

10 (9,4)

Respuesta parcial (RP) [n (%)]

18 (17,0)

Tasa de Beneficio Clínico (TRG + RM) [n (%)]

36 (34,0)

Mediana de la Duración de la Respuesta [meses (IC del 95%)]

7,4 (5,5; NE)

Mediana del Tiempo hasta la Respuesta [meses (intervalo)]

1 (0,9; 5,6)

Criterio de valoración principal de la eficacia (criterios del Grupo de trabajo internacional sobre el mieloma).

IC=intervalo de confianza; NE=no estimable; RM=respuesta mínima.

 

La tasa de respuesta global (TRG) en MMY2002 fue similar independientemente del tipo de tratamiento previo contra el mieloma.

En una actualización de la supervivencia con una mediana de duración del seguimiento de 14,7 meses, la mediana de la Supervivencia Global (SG) fue de 17,5 meses (IC del 95%: 13,7; no estimable).

 

En el estudio GEN501, 42 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento recibieron 16 mg/kg de daratumumab intravenoso hasta progresión de la enfermedad. La mediana de edad de los pacientes era de 64 años (rango, de 44 a 76 años), el 64% eran hombres y el 76% eran Caucásicos. Los pacientes del estudio habían recibido una mediana de 4 líneas de tratamiento previas. El 74% de los pacientes había recibido previamente un TAPH. Los tratamientos previos incluyeron bortezomib (100%), lenalidomida (95%), pomalidomida (36%) y carfilzomib (19%). En el momento basal, el 76% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento, el 64% eran doblemente refractarios a un IP y a un IMID, el 60% eran refractarios a agentes alquilantes, el 36% eran refractarios a pomalidomida y el 17% eran refractarios a carfilzomib.

 

El análisis intermedio previsto mostró que el tratamiento con daratumumab en dosis de 16 mg/kg dio lugar a una TRG del 36%, con una RC del 5% y una RPMB del 5%. La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1 mes (intervalo: de 0,5 a 3,2). No se alcanzó la mediana de la duración de la respuesta (IC del 95%: 5,6 meses; no estimable).

 

En una actualización de la supervivencia con una mediana de duración del seguimiento de 15,2 meses, no se alcanzó la mediana de la SG (IC del 95%: 19,9 meses; no estimable), el 74% de los sujetos seguían vivos.

 

Tratamiento en combinación con lenalidomida:

En el estudio MMY3003, un ensayo de fase III de control activo, abierto, aleatorizado, se comparó el tratamiento con daratumumab intravenoso 16 mg/kg en combinación con lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (DRd) frente al tratamiento con lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (Rd) en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que habían recibido al menos un tratamiento previo. Se administró lenalidomida (25 mg una vez al día, por vía oral, los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días [4 semanas]) con dexametasona en dosis bajas a una dosis de 40 mg/semana (o a una dosis reducida de 20 mg/semana para los pacientes >75 años o con un IMC <18,5). En los días de perfusión de daratumumab intravenoso, se administraron 20 mg de la dosis de dexametasona como medicación previa a la perfusión y el resto se administró el día siguiente a la perfusión. El tratamiento se continuó en ambos grupos hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable.

 

Se aleatorizó a un total de 569 pacientes, 286 al grupo de DRd y 283 al grupo de Rd. Las características demográficas y patológicas basales eran similares entre el grupo de daratumumab intravenoso y el grupo control. La mediana de la edad de los pacientes era de 65 años (intervalo de 34 a 89 años) y el 11% tenía ≥75 años. La mayoría de los pacientes (86%) recibió un IP previo, el 55% de los pacientes había recibido un IMID previo, incluidos un 18% de pacientes que había recibido lenalidomida de forma previa; y el 44% de los pacientes había recibido tanto un IP como un IMID, previamente. Al inicio, el 27% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento. El 18% de los pacientes eran refractarios sólo a un IP, y el 21% eran refractarios a bortezomib. Se excluyó del estudio a los pacientes refractarios a lenalidomida.

 

Con una mediana de seguimiento de 13,5 meses, el análisis principal de la SLP en el estudio MMY3003 demostró una mejora en el grupo de DRd comparado con el grupo de Rd, la mediana de la SLP no ha sido alcanzada en el grupo de DRd y fue de 18,4 meses en el grupo de Rd (HR=0,37; IC del 95%: 0,27; 0,52; p<0,0001). Los resultados de un análisis actualizado de la SLP tras una mediana de seguimiento de 55 meses continuaron mostrando una mejoría de la SLP en los pacientes del grupo de DRd en comparación con el grupo de Rd. La mediana de la SLP fue de 45,0 meses en el grupo de DRd y de 17,5 meses en el grupo de Rd (HR=0,44, IC del 95%: 0,35; 0,54; p<0,0001), lo que representa una reducción del 56% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes tratados con DRd (ver la Figura 4).

 

Figura 4:              Curva de Kaplan-Meier de la SLP en el estudio MMY3003

 

 

En la Tabla 12 a continuación se presentan resultados adicionales de eficacia del estudio MMY3003.

 

Tabla 12:              Resultados adicionales de eficacia del estudio MMY3003

Número de pacientes evaluables por la respuesta

DRd (n=281)

Rd (n=276)

Respuesta global (RCe+RC+MBRP+RP) n(%)

Valor de pa

Respuesta completa estricta (RCe)

Respuesta completa (RC)

Muy buena respuesta parcial (MBRP)

Respuesta parcial (RP)

261 (92,9)

<0,0001

51 (18,1)

70 (24,9)

92 (32,7)

48 (17,1)

211 (76,4)

 

20 (7,2)

33 (12,0)

69 (25,0)

89 (32,2)

Mediana del tiempo hasta respuesta (meses [IC del 95%])

1,0 (1,0; 1,1)

1,3 (1,1; 1,9)

Mediana de la duración de respuesta (meses [IC del 95%])

NE (NE, NE)

17,4 (17,4; NE)

Tasa de EMR negativa (IC del 95%)b (%)

Odds ratio con IC del 95%c

Valor de pd

21,0 (16,4; 26,2)

9,31 (4,31; 20,09)

<0,0001

2,8 (1,2; 5,5)

DRd=daratumumab-lenalidomida-dexametasona; Rd=lenalidomida-dexametasona; EMR=enfermedad mínima residual; IC=intervalo de confianza; NE=no estimable.

  1. Valor de p basado en una prueba de Chi cuadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
  2. Basado en la población por intención de tratar y un umbral de 10-5.
  3. Se utiliza una estimación de Mantel-Haenszel de la odds ratio común. Una odds ratio >1 indica una ventaja para DRd.

   d    El valor de p se corresponde con una prueba exacta de Fisher.

 

No se alcanzó la mediana de la SG en ninguno de los grupos de tratamiento. Con una mediana de seguimiento global de 13,5 meses, la hazard ratio para la SG fue de 0,64 (IC del 95%: 0,40; 1,01; p = 0,0534).

 

Tratamiento en combinación con bortezomib:

En el estudio MMY3004, un ensayo de fase III de control activo, abierto, aleatorizado, se comparó el tratamiento con daratumumab intravenoso 16 mg/kg en combinación con bortezomib y dexametasona (DVd) frente al tratamiento con bortezomib y dexametasona (Vd) en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que habían recibido al menos un tratamiento previo. Bortezomib se administró mediante inyección subcutánea o perfusión intravenosa en una dosis de 1,3 mg/m2 de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11) de ciclos repetidos de 21 días (3 semanas) de tratamiento, durante un total de 8 ciclos. La dexametasona fue administrada por vía oral en una dosis de 20 mg los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de cada uno de los 8 ciclos de bortezomib (80 mg/semana durante dos de las tres semanas del ciclo de bortezomib) o una dosis reducida de 20 mg/semana para los pacientes > 75 años, con un IMC < 18,5, con diabetes mellitus mal controlada o con intolerancia previa al tratamiento con esteroides. En los días de perfusión de daratumumab intravenoso se administraron 20 mg de dexametasona como medicación previa a la perfusión. El tratamiento con daratumumab intravenoso se continuó hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de una toxicidad inaceptable.

 

Se aleatorizó a un total de 498 pacientes, 251 al grupo de DVd y 247 al grupo de Vd. Las características demográficas y patológicas basales eran similares entre el grupo de daratumumab intravenoso y el grupo de control. La mediana de edad de los pacientes era de 64 años (intervalo de 30 a 88 años) y el 12% tenían ≥ 75 años. El 69% de los pacientes había recibido un IP previo (el 66% había recibido bortezomib) y el 76% de los pacientes había recibido un IMID (el 42% había recibido lenalidomida). Al inicio, el 32% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento. El 33% de los pacientes eran refractarios sólo a un IMID, y el 28% eran refractarios a lenalidomida. Se excluyeron del estudio los pacientes refractarios a bortezomib.

 

Con una mediana de seguimiento de 7,4 meses, el análisis primario de la SLP en el estudio MMY3004 demostró una mejora en el grupo de DVd comparado con el grupo de Vd, la mediana de la SLP no había sido alcanzada en el grupo de DVd y fue de 7,2 meses en el grupo de Vd (HR [IC del 95%]: 0,39 [0,28; 0,53]; valor de p<0,0001). Los resultados de un análisis actualizado de la SLP realizado tras una mediana de seguimiento de 50 meses continuaron mostrando una mejoría de la SLP en los pacientes del grupo de DVd en comparación con el grupo de Vd. La mediana de la SLP fue de 16,7 meses en el grupo de DVd y de 7,1 meses en el grupo de Vd (HR [IC del 95%]: 0,31 [0,24; 0,39]; valor de p<0,0001), lo que representa una reducción del 69% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes tratados con DVd frente a Vd (ver Figura 5).

 

Figura 5:              Curva de Kaplan-Meier de la SLP en el estudio MMY3004

 

 

 

En la Tabla 13 se muestran resultados adicionales de eficacia del estudio MMY3004.

 

Tabla 13:              Resultados adicionales de eficacia del estudio MMY3004

Número de pacientes evaluables por la respuesta

DVd (n=240)

Vd (n=234)

Respuesta global (RCe+RC+MBRP+RP) n (%)

Valor de pa

Respuesta completa estricta (RCe)

Respuesta completa (RC)

Muy Buena Respuesta Parcial (MBRP)

Respuesta parcial (RP)

199 (82,9)

<0,0001

11 (4,6)

35 (14,6)

96 (40,0)

57 (23,8)

148 (63,2)

 

5 (2,1)

16 (6,8)

47 (20,1)

80 (34,2)

Mediana del tiempo hasta la respuesta (meses [intervalo])

0,9 (0,8; 1,4)

1,6 (1,5; 2,1)

Mediana de la duración de la respuesta (meses [IC del 95%])

NE (11,5; NE)

7,9 (6,7; 11,3)

Tasa de EMR negativa (IC del 95%)b

Odds ratio con IC del 95%c

Valor de pd

8,8% (5,6%; 13,0%)

9,04 (2,53; 32,21)

0,0001

1,2% (0,3%;3,5%)

DVd=daratumumab-bortezomib-dexametasona;Vd=bortezomib-dexametasona; EMR=enfermedad mínima residual; IC=intervalo de confianza; NE=no estimable.

  1. Valor de p basado en una prueba de Chi cuadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
  2. Basado en la población por intención de tratar y un umbral de 10-5.
  3. Se utiliza una estimación de Mantel-Haenszel de la odds ratio común. Una odds ratio >1 indica una ventaja para DVd.
  4. El valor de p se corresponde con una prueba exacta de Fisher.

 

No se alcanzó la mediana de la SG en ninguno de los grupos de tratamiento. Con una mediana de seguimiento global de 7,4 meses (IC del 95%: 0,0; 14,9), el hazard ratio para la SG fue de 0,77 (IC del 95%: 0,47; 1,26; p=0,2975).

 

Electrofisiología cardiaca

Daratumumab, al tratarse de una proteína de gran tamaño, tiene una baja probabilidad de interacción directa sobre el canal iónico. El efecto de daratumumab sobre el intervalo QTc fue evaluado en un estudio abierto (Estudio GEN501) de 83 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario después de perfusiones de daratumumab (4 a 24 mg/kg). Los análisis de farmacocinética-farmacodinamia lineal mixta no reflejaron un incremento significativo en la media del intervalo QTcF (es decir, mayor de 20 ms) a la Cmax de daratumumab.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con DARZALEX en todos los subgrupos de la población pediátrica en mieloma múltiple (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

La exposición a daratumumab en un estudio en monoterapia siguiendo la administración recomendada de 1.800 mg de DARZALEX formulación subcutánea (una vez a la semana durante 8 semanas, cada dos semanas durante 16 semanas y posteriormente una vez al mes) en comparación con 16 mg/kg de daratumumab intravenoso con la misma pauta posológica, mostró la no inferioridad en el objetivo coprimario Cvalle máxima (Día 1 del Ciclo 3 antes de la administración), con una media ± DE de 593 ± 306 µg/ml frente a 522 ± 226 µg/ml para daratumumab intravenoso, con un cociente de medias geométricas de 107,93% (IC del 90%: 95,74-121,67).

 

Siguiendo la dosis recomendada de 1.800 mg de DARZALEX solución inyectable subcutánea, las concentraciones máximas (Cmax) aumentaron 4,8 veces y la exposición total (AUC0-7 días) aumentó 5,4 veces desde la primera dosis a la última dosis semanal (8ª dosis). Las concentraciones valle más altas de DARZALEX solución inyectable subcutánea se observan habitualmente al final de las pautas posológicas semanales tanto en monoterapia como en combinación.

 

Las concentraciones valle simuladas después de la administración de 6 dosis semanales de 1.800 mg de DARZALEX solución inyectable subcutánea en tratamiento en combinación fueron similares a 1.800 mg de DARZALEX solución inyectable subcutánea en monoterapia.

 

Absorción y distribución

A la dosis recomendada de 1.800 mg, la biodisponibilidad absoluta de DARZALEX solución inyectable subcutánea es del 69%, con una tasa de absorción de 0,012 hora-1, y las concentraciones máximas se alcanzan entre las 70 y 72 h (Tmax).

 

La media del volumen de distribución estimada por modelación para el compartimento central fue de 5,25 litros (36,9% de VC) y para el compartimento periférico fue de 3,78 litros, lo que sugiere que daratumumab se localiza principalmente en el sistema vascular con distribución tisular extravascular limitada. 

 

 

Metabolismo y eliminación

Daratumumab muestra una farmacocinética tanto dependiente del tiempo como de la concentración con eliminación paralela lineal y no lineal (saturable) que es característica del aclaramiento mediado por diana. El modelo farmacocinético (FC) poblacional estimó que el valor del aclaramiento medio de daratumumab es de 4,96 ml/h (58,7% de VC). La media geométrica basada en el modelo para la semivida asociada a la eliminación lineal es de 20,4 días (22,4% de VC). Con el régimen de monoterapia, se alcanza estado estacionario aproximadamente a los 5 meses en cada administración cada 4 semanas a la dosis y con la pauta posológica recomendadas (1.800 mg; una vez a la semana durante 8 semanas, cada 2 semanas durante 16 semanas, y posteriormente cada 4 semanas).

 

Se realizó un análisis FC poblacional usando datos de DARZALEX solución inyectable subcutánea en monoterapia y en tratamiento en combinación, y las exposiciones FC previstas se resumen en la Tabla 14.

 

Tabla 14:              Exposición a daratumumab tras la administración en monoterapia de DARZALEX formulación subcutánea (1.800 mg) o daratumumab intravenoso (16 mg/kg)

Parámetro FC

Ciclos

Daratumumab subcutáneo Mediana (percentil 5º; 95º)

Daratumumab intravenoso

Mediana (percentil 5º; 95º)

Cvalle (μg/ml)

Ciclo 1, 1ª dosis semanal

123 (36; 220)

112 (43; 168)

Ciclo 2, última dosis semanal

(Día 1 del Ciclo 3 Cvalle)

563 (177; 1063)

472 (144; 809)

Cmax (μg/ml)

Ciclo 1, 1ª dosis semanal

132 (54; 228)

256 (173; 327)

Ciclo 2, última dosis semanal

592 (234; 1114)

688 (369; 1061)

AUC0-7 días (μg/ml•día)

Ciclo 1, 1ª dosis semanal

720 (293; 1274)

1187 (773; 1619)

Ciclo 2, última dosis semanal

4017 (1515; 7564)

4019 (1740; 6370)

 

Poblaciones especiales

 

Edad y sexo

Basándose en los análisis farmacocinéticos (FC) poblacionales en pacientes (33-92 años) tratados en monoterapia o con varios tratamientos en combinación, la edad no afectó de forma estadísticamente significativa a la FC de daratumumab. No es necesario individualización de los pacientes en base a la edad.

 

El sexo tuvo un efecto estadísticamente significativo en la FC, con una exposición ligeramente mayor en las mujeres que en los hombres, pero la diferencia en la exposición no se considera clínicamente relevante. No es necesario individualización de los pacientes en base al sexo.

 

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios formales de DARZALEX formulación subcutánea en pacientes con insuficiencia renal. Se realizaron análisis farmacocinéticos poblacionales basados en los datos preexistentes de la función renal en pacientes tratados con DARZALEX formulación subcutánea en monoterapia o con varias terapias en combinación, incluyendo a 220 pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina [CRCL] ≥90 ml/min), 273 con insuficiencia renal leve (CRCL <90 y ≥60 ml/min), 215 con insuficiencia renal moderada (CRCL <60 y ≥30 ml/min) y 33 con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (CRCL<30 ml/min). No se observaron diferencias clínicamente importantes en la exposición a daratumumab entre los pacientes con insuficiencia renal y los que presentaban una función renal normal.

 

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios formales de DARZALEX formulación subcutánea en pacientes con insuficiencia hepática.

Se realizaron análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes tratados con DARZALEX formulación subcutánea en monoterapia o con varios tratamientos en combinación, que incluyeron 655 pacientes con función hepática normal (bilirrubina total [BT] y aspartato aminotransferasa [AST] ≤ límite superior de la normalidad [LSN]), 82 con insuficiencia hepática leve [(bilirrubina total ≤ LSN y AST > LSN) o (LSN < bilirrubina total ≤1,5×LSN)] y 5 pacientes con insuficiencia hepática moderada (1,5×LSN < bilirrubina total ≤3×LSN). No se observaron diferencias clínicamente importantes en la exposición a daratumumab entre los pacientes con función hepática normal o con insuficiencia hepática leve. Al haber muy pocos pacientes con insuficiencia hepática moderada y ninguno con insuficiencia hepática grave, no es posible extraer conclusiones significativas para estas poblaciones.

 

Raza

Basándose en los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes tratados con DARZALEX formulación subcutánea en monoterapia o con varios tratamientos en combinación, la exposición a daratumumab fue similar entre razas.

 

Peso corporal

La administración de DARZALEX formulación subcutánea con una dosis fija de 1.800 mg en monoterapia consiguió una exposición adecuada para todos los subgrupos de pesos corporales. La Cvalle media el Día 1 del Ciclo 3 en el subgrupo de menor peso corporal (≤65 kg) fue un 60% mayor y en el subgrupo de mayor peso corporal (>85 kg) un 12% menor que en el subgrupo de daratumumab intravenoso. En algunos pacientes con peso corporal >120 kg se observó una menor exposición que podría resultar en una reducción de la eficacia. Sin embargo, esta observación se basa en un número de pacientes limitado.

 

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

Los datos de toxicología proceden de estudios con daratumumab en chimpancés y con un anticuerpo anti-CD38 sustitutivo en macacos de Java. No se han realizado pruebas de toxicidad crónica.

 

No se han llevado a cabo estudios en animales para establecer el potencial carcinogénico de daratumumab.

 

No se han realizado estudios en animales para evaluar los efectos potenciales de daratumumab sobre la reproducción o el desarrollo ni para determinar los potenciales efectos sobre la fertilidad masculina o femenina.

 

No se han realizado estudios sobre carcinogenicidad, genotoxicidad o fertilidad con hialuronidasa humana recombinante. No se observaron efectos sobre los tejidos del sistema reproductor y su función ni exposición sistémica a la hialuronidasa en monos que recibieron 22.000 U/kg/semana por vía subcutánea (12 veces superior a la dosis en humanos) durante 39 semanas. Dado que la hialuronidasa es una forma recombinante de la hialuronidasa humana endógena, no se prevé carcinogenicidad, mutagénesis ni efectos sobre la fertilidad.

 

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

Hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20)

L-histidina

L-histidina clorhidrato monohidrato

L-metionina

Polisorbato 20

Sorbitol (E420)

Agua para preparaciones inyectables

 

Menu  6.2 - Incompatibilidades de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

Este medicamento no se debe usar con otros materiales distintos a los mencionados en la sección 6.6. 

 

 

Menu  6.3 - Período de validez de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

Vial sin abrir

1 año

 

Durante el periodo de validez, el producto en viales no perforados se puede dejar a temperatura ambiente (≤30°C) durante un único periodo de 24 horas como máximo. Una vez se ha sacado el producto de la nevera, no se debe volver a refrigerar (ver sección 6.6).

 

Jeringa preparada

Se ha demostrado estabilidad química y física en uso dentro de una jeringa durante 4 horas a temperatura ambiente máxima de hasta 30°C (86°F) y con luz ambiental. Desde el punto de vista microbiológico, a no ser que el método de apertura excluya el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe ser usado inmediatamente. En caso contrario, el usuario será responsable de los tiempos y condiciones de conservación en uso.

 

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de conservación del medicamento una vez abierto, ver sección 6.3. 

 

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

15 ml de solución en un vial de vidrio de Tipo 1 provisto de un cierre elastomérico y un precinto de aluminio con un tapón desprendible que contiene 1.800 mg de daratumumab. Tamaño de envase de 1 vial.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de DARZALEX Sol. iny. 1800 mg

DARZALEX solución inyectable subcutánea es para un solo uso y se presenta listo para usar.

 

DARZALEX solución inyectable subcutánea debe ser una solución entre transparente y opalescente, entre incolora y amarilla. No usar si presenta partículas opacas, cambios de color o partículas extrañas.

 

DARZALEX solución inyectable subcutánea es compatible con jeringas de polipropileno o polietileno; con kits de perfusión subcutánea de polipropileno, polietileno, o cloruro de polivinilo (PVC); y con agujas de inyección y transferencia de acero inoxidable.

 

Sacar el vial de DARZALEX solución inyectable subcutánea del lugar de conservación refrigerado (2°C – 8°C) y equilibrar a la temperatura ambiente (15°C–30°C). El vial no perforado se puede conservar a temperatura y luz ambiente durante un máximo de 24 horas en el embalaje original para protegerlo de la luz. Proteger de la luz solar directa. No agitar.

 

Preparar la jeringa de administración en condiciones asépticas controladas y validadas. Una vez transferido del vial a la jeringa, conservar DARZALEX solución inyectable subcutánea durante un máximo de 4 horas a temperatura y luz ambiente (ver sección 6.3)

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

 

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/16/1101/004

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 Mayo 2016

Fecha de la última revalidación: 24 Abril 2017

 

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/)

 

 

 

15/12/2020