Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg   




Laboratorio: PIERRE FABRE IBÉRICA


Alertas por composición:
Pincha para ver detalles Lactancia
Encorafenib

Evitar

Se desconoce si encorafenib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con encorafenib tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Pincha para ver detalles Embarazo
Encorafenib

No hay datos relativos al uso de encorafenib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No se recomienda utilizar encorafenib durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Si la paciente utiliza encorafenib durante el embarazo o se queda embarazada durante el tratamiento, debe ser informada de los daños potenciales para el feto.

Pincha para ver detalles Fotosensibilidad

Encorafenib

Produce reacciones de fotosensibilidad. El paciente evitará exponerse a la luz solar (aun estando nublado) o a lámparas de rayos UVA.

Pincha para ver detalles Conducción de vehículos/maquinaria

Encorafenib

La influencia de encorafenib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han notificado alteraciones visuales en algunos pacientes tratados con encorafenib durante los estudios clínicos. Se debe indicar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sufren alteraciones visuales o cualquier otra reacción adversa que pueda afectar a su capacidad para conducir y utilizar máquinas

 

ATC: Encorafenib
PA: Encorafenib

Envases

  • Env. con 40
  • DHSC: Medicamento de diagnóstico hospitalario sin cupón precinto
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  723696
  • EAN13:  8470007236962
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu 1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Braftovi 50 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 50 mg de encorafenib.

Braftovi 75 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 75 mg de encorafenib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura (cápsula).

Braftovi 50 mg cápsulas duras
Tapa de la cápsula naranja opaca y cuerpo de color carne opaco, con una “A” impresa en la tapa de la cápsula y “LGX 50mg” impreso en el cuerpo. La longitud de la cápsula es de 22 mm, aproximadamente.

Braftovi 75 mg cápsulas duras
Tapa de la cápsula de color carne opaca y cuerpo blanco opaco, con una “A” impresa en la tapa y “LGX 75mg” impreso en el cuerpo. La longitud de la cápsula es de 23 mm, aproximadamente.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

Encorafenib en combinación con binimetinib está indicado en adultos para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Menu  4.2 - Posología y administración de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

Encorafenib se debe administrar en combinación con binimetinib. Para obtener más información sobre las advertencias y precauciones relativas al tratamiento con binimetinib, ver sección 4.4 de la ficha técnica de binimetinib.

Prueba de la mutación del gen BRAF
Antes de iniciar el tratamiento con encorafenib en combinación con binimetinib, se debe confirmar que los pacientes presentan la mutación BRAF V600 mediante una prueba validada. La eficacia y seguridad de encorafenib solo se ha establecido en pacientes con tumores que expresan las mutaciones BRAF V600E y V600K. Encorafenib no se debe utilizar en pacientes con melanoma maligno sin mutación del gen BRAF.

Encorafenib combinado con binimetinib en pacientes cuya enfermedad ha progresado a un inhibidor del gen BRAF
Hay datos limitados relativos al uso de la combinación de encorafenib con binimetinib en pacientes cuya enfermedad ha progresado a un inhibidor de BRAF previo administrado para el tratamiento de melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600. Estos datos muestran que la eficacia de la combinación sería menor en estos pacientes.

Encorafenib combinado con binimetinib en pacientes con metástasis cerebrales
Hay datos sobre eficacia limitados relativos a la combinación de encorafenib y binimetinib en pacientes con melanoma con mutación BRAF V600 que presentan metástasis cerebrales (ver sección 5.1).

Disfunción del ventrículo izquierdo (DVI)
Se ha notificado DVI, definida como una disminución sintomática o asintomática de la fracción de eyección, cuando se administra encorafenib en combinación con binimetinib.
Se recomienda evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mediante ecocardiograma o ventriculografía con radionúclidos (MUGA) antes de comenzar el tratamiento con encorafenib y binimetinib, un mes después del inicio y luego cada 3 tres meses aproximadamente, o con más frecuencia si está clínicamente indicado, mientras dure el tratamiento. Si durante el tratamiento se produce DVI, ver sección 4.2 de la ficha técnica de binimetinib.

No se ha establecido la seguridad de encorafenib en combinación con binimetinib en pacientes con una FEVI basal por debajo del 50 % o bien por debajo del límite inferior normal institucional. Por consiguiente, binimetinib se debe utilizar con precaución en estos pacientes; se suspenderá el tratamiento con binimetinib y encorafenib ante una disfunción sintomática del ventrículo izquierdo, una disfunción de la FEVI de Grado 3 o 4 o un descenso absoluto de la FEVI ≥ 10% respecto al valor inicial, y se evaluará la FEVI cada 2 semanas hasta la recuperación.

Hemorragia
La administración de encorafenib puede provocar hemorragias, incluidos acontecimientos hemorrágicos mayores (ver sección 4.8). El riesgo de hemorragia puede incrementarse con el uso concomitante de tratamientos anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios. Los acontecimientos hemorrágicos de Grado ≥3 se deben tratar mediante la interrupción de la administración de la dosis o la suspensión del tratamiento (ver tabla 3 en la sección 4.2) y como esté clínicamente indicado.

Toxicidad ocular
La administración de encorafenib puede provocar reacciones adversas oculares como uveítis, iritis e iridociclitis. Se ha notificado también DEPR en pacientes tratados con encorafenib en combinación con binimetinib (ver sección 4.8).

Los pacientes deben ser evaluados en cada visita para detectar síntomas de posibles trastornos visuales nuevos o un empeoramiento de los ya existentes. Si se identifican síntomas de trastornos visuales nuevos o un empeoramiento de los ya existentes, como una disminución de la visión central, visión borrosa o la pérdida de visión, se recomienda realizar rápidamente una exploración oftalmológica.
En caso de que se produzca un acontecimiento de uveítis, iridociclitis o iritis, durante el tratamiento, ver sección 4.2.
Si, durante el tratamiento, el paciente presenta DEPR u OVR, ver sección 4.2 de la ficha técnica de binimetinib para obtener orientación.

Prolongación del intervalo QT
Se ha observado la prolongación del intervalo QT en pacientes tratados con inhibidores de BRAF. No se ha realizado ningún estudio exhaustivo para evaluar el potencial de prolongación del intervalo QT de encorafenib.
En general, los resultados del tratamiento con encorafenib en monoterapia indican que el fármaco puede provocar un leve aumento del ritmo cardiaco. Los resultados agrupados de los estudios de combinación de encorafenib con binimetinib a las dosis recomendadas, así como un estudio de encorafenib en monoterapia, indican que el fármaco puede provocar un ligero aumento del intervalo QTc (ver sección 5.1).
No hay datos suficientes para excluir una exposición clínicamente significativa dependiente de la prolongación del intervalo QT.
Debido al posible riesgo de prolongación del intervalo QTc, se recomienda corregir las anomalías electrolíticas en suero, incluidos los niveles de magnesio y potasio, y controlar los factores de riesgo de prolongación del intervalo QTc (p. ej., insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias) antes de comenzar el tratamiento y durante el tratamiento.
Se recomienda realizar un electrocardiograma (ECG) antes de comenzar el tratamiento con encorafenib, un mes después del inicio y luego cada 3 tres meses aproximadamente, o con más frecuencia si está clínicamente indicado, mientras dure el tratamiento. Si se produce una prolongación del intervalo QTc, se puede manejar con una reducción de la dosis, la interrupción o la suspensión del tratamiento, la corrección de las anomalías electrolíticas y el control de los factores de riesgo (ver sección 4.2).

Nuevas neoplasias malignas primarias
Se han observado nuevas neoplasias malignas primarias, cutáneas y no cutáneas, en pacientes tratados con inhibidores del gen BRAF, las cuales también se pueden producir cuando se administra encorafenib (ver sección 4.8).

Neoplasias malignas cutáneas
En pacientes tratados con inhibidores del gen BRAF, como encorafenib, se han observado neoplasias malignas cutáneas como el carcinoma de células escamosas de la piel (CCEP), incluido el queratoacantoma.
Se han observado nuevos melanomas primarios en pacientes tratados con inhibidores del gen BRAF, como encorafenib (ver sección 4.8).
Se debe realizar una evaluación dermatológica previa al inicio del tratamiento con encorafenib en combinación con binimetinib, cada 2 meses mientras dure el tratamiento y hasta 6 meses después de la suspensión del mismo. Las lesiones sospechosas se deben tratar mediante resección dermatológica y evaluación anatomopatológica. Se debe indicar a los pacientes que informen inmediatamente al médico si observan cualquier lesión cutánea nueva. El tratamiento con encorafenib y binimetinib debe continuar sin ninguna modificación de la dosis.

Neoplasias malignas no cutáneas
Teniendo en cuenta su mecanismo de acción, encorafenib puede promover el desarrollo de neoplasias malignas relacionadas con la activación del oncogen RAS por mutación u otros mecanismos. Los pacientes que reciben encorafenib se deben someter a una exploración de cabeza y cuello, una tomografía computarizada (TC) de tórax/abdomen, exámenes anales, y pélvicos (en el caso de las mujeres) y hemograma completo, antes del inicio, durante y al final del tratamiento, cuando esté clínicamente indicado. Se debe considerar la suspensión permanente del tratamiento con encorafenib en pacientes que desarrollen neoplasias malignas no cutáneas positivas para mutaciones de RAS. Se debe evaluar con precaución la relación beneficio-riesgo antes de administrar encorafenib a pacientes con un cáncer previo o simultáneo relacionado con una mutación de RAS.

Anomalías de las analíticas hepáticas
Se han observado anomalías de las analíticas hepáticas, como elevaciones de la AST y la ALT, durante el tratamiento con encorafenib (ver sección 4.8). Las anomalías analíticas hepáticas se deben vigilar antes de iniciar el tratamiento con encorafenib y binimetinib, al menos una vez al mes durante los primeros 6 meses de tratamiento y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado. Las anomalías analíticas hepáticas se deben controlar con una interrupción o reducción de la dosis, o la suspensión del tratamiento (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática
Dado que encorafenib se metaboliza y elimina principalmente por vía hepática, los pacientes con insuficiencia hepática de leve a grave pueden ver aumentada su exposición al fármaco por encima del intervalo de exposición de variabilidad interindividual (ver sección 5.2).
En ausencia de datos clínicos, no se recomienda encorafenib en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
Encorafenib se debe administrar con precaución en dosis reducidas en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 4.2).
Se recomienda un control más exhaustivo de las toxicidades relacionadas con encorafenib en pacientes con insuficiencia hepática leve, que incluya reconocimiento clínico y pruebas de función hepática y realizar ECG cuando esté clínicamente indicado, durante el tratamiento.

Insuficiencia renal
No hay datos disponibles de pacientes con insuficiencia renal grave (ver las secciones 4.2 y 5.2).
Encorafenib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave. Se han notificado con frecuencia elevaciones de la creatinina durante el tratamiento con encorafenib en monoterapia o combinado con binimetinib. Los casos observados de fallo renal, como lesión renal aguda e insuficiencia renal, en general se asociaron a vómitos y deshidratación. Otros factores que contribuyen son la diabetes y la hipertensión. Se debe vigilar la creatinina en sangre cuando esté clínicamente indicado, y controlarse la elevación de la creatinina mediante modificaciones de la dosis o suspensión del tratamiento (ver tabla 3 en la sección 4.2). Los pacientes se deben asegurar de realizar una ingesta adecuada de líquidos durante el tratamiento.

Efectos de otros medicamentos sobre encorafenib
Se debe evitar el uso de inhibidores potentes del CYP3A durante el tratamiento con encorafenib. Si es necesario el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A, por seguridad se debe controlar de forma atenta a los pacientes (ver sección 4.5).
Se debe tener precaución si se administran de forma concomitante inhibidores moderados del CYP3A con encorafenib.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

Efectos de otros medicamentos sobre encorafenib
Encorafenib se metaboliza principalmente por la CYP3A4.

Inhibidores de la CYP3A4
La administración concomitante de inhibidores moderados (diltiazem) y potentes (posaconazol) de la CYP3A4 con dosis únicas de encorafenib en voluntarios sanos provocó un incremento de 2 y 3 veces del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), respectivamente, y un aumento del 44,6% y 68,3% en la concentración máxima de encorafenib (Cmáx), respectivamente.
Las predicciones basadas en modelos indican que el efecto de posaconazol tras la administración repetida puede ser similar para el AUC (aumento de 3 veces) y ligeramente mayor para la Cmáx (aumento de 2,7 veces). Las predicciones basadas en modelos para ketoconazol sugieren un incremento de 5 veces para el AUC, aproximadamente, y de 3 a 4 veces para la Cmáx de encorafenib. Por consiguiente, se debe evitar la administración concomitante de encorafenib con inhibidores potentes de la CYP3A4 (debido al aumento de la exposición a encorafenib y el posible incremento de la toxicidad; ver sección 5.2). Algunos ejemplos de inhibidores potentes de la CYP3A4 incluyen, pero no se limitan a, ritonavir, itraconazol, claritromicina, telitromicina, posaconazol y el zumo de pomelo. Si es inevitable el uso concomitante de inhibidores potentes del sistema enzimático CYP3A, por seguridad se debe controlar de manera atenta a los pacientes.
La administración concomitante de inhibidores moderados de la CYP3A4 debe hacerse con precaución. Algunos ejemplos de inhibidores moderados de la CYP3A4 son, entre otros: amiodarona, eritromicina, fluconazol, diltiazem, amprenavir e imatinib. Cuando se administra de forma concomitante encorafenib con un inhibidor moderado del CYP3A, por seguridad se debe controlar de manera atenta a los pacientes.

Inductores de la CYP3A4
La administración concomitante de encorafenib con un inductor de la CYP3A4 no se ha evaluado en ningún estudio clínico; sin embargo, es probable que la exposición a encorafenib se vea reducida y, por consiguiente, su eficacia puede resultar comprometida. Algunos ejemplos de inductores moderados o potentes de la CYP3A4 incluyen, pero no se limitan a, carbamazepina, rifampicina, fenitoína e hipérico (hierba de san Juan). Se debe considerar el uso de fármacos alternativos sin capacidad o con una capacidad mínima de inducir el CYP3A.

Efectos de encorafenib sobre otros medicamentos
Sustratos del CYP
Encorafenib es tanto inductor como inhibidor de la CYP3A4. El uso concomitante con fármacos que sean sustratos de la CYP3A4 (p. ej., anticonceptivos hormonales) puede aumentar la toxicidad o restar eficacia a estos fármacos. La administración concomitante de fármacos que sean sustratos de la CYP3A4 se debe hacer con precaución.
Encorafenib es un inhibidor de la UGT1A1. El uso concomitante de fármacos que sean sustratos de la UGT1A1 (p. ej., raltegravir, atorvastatina y dolutegravir) puede aumentar su exposición y, por consiguiente, se deben administrar con precaución.

Efecto de encorafenib sobre binimetinib
Aunque encorafenib es un inhibidor reversible relativamente potente de la UGT1A1, no se han observado diferencias clínicas en la exposición a binimetinib cuando este se administra de forma concomitante con encorafenib.

Sustratos transportadores
Encorafenib es un inhibidor potencial de cierto número de transportadores. Los fármacos que son sustratos de los transportadores renales OAT1, OAT3, OCT2 (como furosemida o penicilina) o sustratos de los transportadores hepáticos OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (como atorvastatina o bosentan) o sustratos de la BCRP (como metotrexato o rosuvastatina) o sustratos de P-gp (p. ej., posaconazol) pueden ver aumentada su exposición y, por consiguiente, se deben administrar con precaución.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

Mujeres en edad fértil/anticoncepción femenina
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con encorafenib y hasta 1 mes después de la última dosis. Encorafenib puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.5). Por lo tanto, las pacientes que utilicen anticoncepción hormonal deben usar un método adicional o alternativo, como un método de barrera (p. ej., preservativo), durante el tratamiento con encorafenib y hasta 1 mes como mínimo tras finalizar el tratamiento.

Embarazo
No hay datos relativos al uso de encorafenib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
No se recomienda utilizar encorafenib durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Si la paciente utiliza encorafenib durante el embarazo o se queda embarazada durante el tratamiento, debe ser informada de los daños potenciales para el feto.

Lactancia
Se desconoce si encorafenib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con encorafenib tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad
No existen datos relativos a los efectos de encorafenib sobre la fertilidad en humanos. En los estudios con animales se ha visto que el uso de encorafenib puede afectar a la fertilidad de los machos con capacidad reproductiva (ver sección 5.3). Puesto que se desconoce la relevancia clínica de estas observaciones, se debe informar a los pacientes del posible riesgo para la espermatogénesis.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

La influencia de encorafenib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han notificado alteraciones visuales en algunos pacientes tratados con encorafenib durante los estudios clínicos. Se debe indicar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sufren alteraciones visuales o cualquier otra reacción adversa que pueda afectar a su capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver las secciones 4.4 y 4.8).

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de encorafenib (450 mg una vez al día por vía oral) en combinación con binimetinib (45 mg dos veces al día por vía oral) se evaluó en 274 pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600 (en adelante, "población global con Combo 450"), en dos estudios de fase II (CMEK162X2110 y CLGX818X2109) y un estudio de fase III (CMEK162B2301, Parte 1). A la dosis recomendada (n = 274) en pacientes con melanoma no resecable o metastásico, las reacciones adversas más frecuentes (≥25 %) en los pacientes tratados con encorafenib junto con binimetinib fueron: fatiga, náuseas, diarrea, vómitos, desprendimiento de retina, dolor abdominal, artralgia, elevación de la CK en sangre y mialgias.

La seguridad de encorafenib (300 mg una vez al día por vía oral) en combinación con binimetinib (45 mg dos veces al día por vía oral) se evaluó en 257 pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600 (en adelante, "población global con Combo 300"), en el estudio de fase III (CMEK162B2301, Parte 2). Las reacciones adversas más frecuentes (≥25%) en los pacientes tratados con encorafenib 300 mg administrado junto con binimetinib fueron fatiga, náuseas y diarrea.

El perfil de seguridad de encorafenib en monoterapia (300 mg una vez al día por vía oral) se basa en los datos de 217 pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600 (en adelante, "población global de encorafenib 300"). Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas con más frecuencia (≥25 %) con encorafenib 300 fueron: hiperqueratosis, alopecia, EPP, fatiga, erupción, artralgia, piel seca, náuseas, mialgias, cefalea, vómitos y prurito.

Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas se presentan a continuación de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA y de acuerdo con su frecuencia, mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1.000 a <1/100), raras (de ≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad, dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 4: Reacciones adversas
Frecuencia Encorafenib 300 mg en monoterapia (n = 217) Encorafenib 450 mg en combinación con binimetinib (n = 274)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas
Muy frecuentes Papiloma de piel*
Nevus melanocítico
Frecuentes CCEPa
Nuevo melanoma primario*
CCEPa
Carcinoma basocelular*
Papiloma de piel*
Poco frecuentes Carcinoma basocelular
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes Anemia
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes Hipersensibilidadb Hipersensibilidadb
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes Apetito disminuido
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes Insomnio
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes Cefalea*
Neuropatía periférica*
Disgeusia*
Neuropatía periférica*
Mareos*
Cefalea *
Frecuentes Paresis facialc Disgeusia*
Poco frecuentes Paresis facialc
Trastornos oculares
Muy frecuentes Alteración visual*
DEPR*
Frecuentes Uveítis*
Poco frecuentes Uveítis*
Trastornos cardiacos
Frecuentes Taquicardia supraventriculard DVIh
Trastornos vasculares
Muy frecuentes Hemorragiai
Hipertensión*
Frecuentes TEVj
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Náuseas
Vómitos*
Estreñimiento
Náuseas
Vómitos*
Estreñimiento
Dolor abdominal*
Diarrea*
Frecuentes Colitisk
Poco frecuentes Pancreatitis* Pancreatitis*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes EPP
Hiperqueratosis*
Erupción*
Piel seca*
Prurito*
Alopecia*
Eritemae
Hiperpigmentación de la piel*
Hiperqueratosis*
Erupción*
Piel seca*
Prurito*
Alopecia*
Frecuentes Dermatitis acneiforme*
Exfoliación de la pielf
Fotosensibilidad*
Dermatitis acneiforme*
EPP
Eritema*
Paniculitis*
Fotosensibilidad*
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes Artralgia*
Mialgiag
Dolor en las extremidades
Dolor de espalda
Artralgia*
Trastornos musculares/mialgial
Dolor en las extremidades
Dolor de espalda
Frecuentes Artritis*
Poco frecuentes Rabdomiolisis
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes Fallo renal* Fallo renal*
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes Fatiga*
Pirexia*
Fatiga*
Pirexia*
Edema periféricom
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes γ-glutamil transferasa (GGT) elevada * Creatinfosfoquinasa en sangre elevada
γ-glutamil transferasa (GGT) elevada *
Transaminasas elevada *
Frecuentes Transaminasas elevadas*
Creatinina en sangre elevada*
Lipasa elevada
Fosfatasa alcalina (FA) en sangre
Creatinina en sangre elevada *
Amilasa elevada
Lipasa elevada
Poco frecuentes Amilasa elevada

* términos compuestos que incluyen más de un término preferente.
a incluye queratoacantoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células escamosas labial y carcinoma de células escamosas de la piel.
b incluye angioedema, hipersensibilidad a fármacos, hipersensibilidad, vasculitis por hipersensibilidad y urticaria.
c incluye trastorno del nervio facial, parálisis facial y paresis facial.
d incluye extrasístoles, taquicardia sinusal, extrasístoles supraventriculares, taquiarritmia y taquicardia.
e incluye eritema, eritema generalizado y eritema plantar.
f incluye dermatitis exfoliativa, exfoliación de la piel y erupción exfoliativa.
g incluye mialgia, fatiga muscular, lesión muscular, espasmo muscular y debilidad muscular.
h incluye disfunción del ventrículo izquierdo, disminución de la fracción de eyección, insuficiencia cardíaca y fracción de eyección anómala.
i incluye hemorragia en distintos órganos, como hemorragia cerebral.
j incluye embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, embolia, tromboflebitis, tromboflebitis superficial y trombosis.
k incluye colitis, colitis ulcerosa, enterocolitis y proctitis.
l incluye mialgia, debilidad muscular, espasmo muscular, lesión muscular, miopatía y miositis.
m incluye retención de líquidos, edema periférico y edema localizado.

Cuando encorafenib se utilizó a una dosis de 300 mg una vez al día en combinación con binimetinib 45 mg dos veces al día (Combo 300) en el estudio CMEK162B2301-Parte 2, la frecuencia fue inferior comparado con la población global con Combo 450 para las siguientes reacciones adversas: anemia, neuropatía periférica, hemorragia, hipertensión, prurito (frecuente); y colitis, amilasa elevada y lipasa elevada (poco frecuente).

Descripción de determinadas reacciones adversas

Neoplasias malignas cutáneas
Carcinoma de células escamosas de la piel
En la población global con Combo 450, se observaron CCEP, incluyendo queratoacantomas, en el 3,3% (9/274) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento de CCEP (de cualquier Grado) fue de 6,5 meses (intervalo de 1,0 a 22,8 meses).

En la población global de encorafenib 300, se notificaron CCEP en el 7,4% (16/217) de los pacientes. En el caso de los pacientes del estudio de fase III (CMEK162B2301) que desarrollaron CCEP, la mediana del tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento (de cualquier Grado) fue de 2,3 meses (intervalo de 0,3 a 12,0 meses).

Nuevo melanoma primario
En la población global de encorafenib 300, se produjeron acontecimientos de nuevo melanoma primario en el 4,1% (9/217) de los pacientes, notificado como de Grado 1 en el 1,4% (3/217) de los pacientes, de Grado 2 en el 2,1% (4/217) de los pacientes, de Grado 3 en el 0,5% (1/217) de los pacientes y de Grado 4 en el 0,5% (1/217) de los pacientes.

Acontecimientos oculares
En la población global con Combo 450, se notificó uveítis en el 4,4% (12/274) de los pacientes, siendo de Grado 1 en el 0,4% (1/274) de los pacientes, de Grado 2 en el 3,6% (10/274) de los pacientes y de Grado 3 en el 0,4% (1/274) de los pacientes. Se notificó alteración visual, como visión borrosa y disminución de la agudeza visual, en el 21,5% (59/274) de los pacientes. La uveítis y la alteración visual fueron por lo general reversibles.

Se produjo DEPR en el 29,6% (81/274) de los pacientes, la mayoría de ellos presentaron Grado 1-2 y un 1,8% (5/274) presentaron Grado 3.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó DEPR en el 12,5% (32/257) de los pacientes, con Grado 4 en el 0,4% (1/257) de los pacientes.

Disfunción del ventrículo izquierdo
Se notificó DVI cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib).

Hemorragia
Se observaron acontecimientos hemorrágicos en el 17,9% (49/274) de los pacientes en la población global con Combo 450. La mayoría de los acontecimientos fueron de Grado 1 o 2 (14,6 %), y el 3,3% fueron de Grado 3 o 4. En unos pocos pacientes (0,7% o 2/274) fue necesario interrumpir el tratamiento o reducir la dosis. Los acontecimientos hemorrágicos obligaron a suspender el tratamiento en el 1,1% (3/274) de los pacientes. Los acontecimientos hemorrágicos más frecuentes fueron hematuria en el 3,3% (9/274) de los pacientes, hemorragia rectal en el 2,9% (8/274) de los pacientes y hematoquecia en el 2,9% (8/274) de los pacientes. Un paciente sufrió una úlcera hemorrágica mortal con fallo multiorgánico. Se notificó hemorragia cerebral en el 1,5% (4/274) de los pacientes, con resultado de muerte en 3 pacientes. Todos los acontecimientos se produjeron en el contexto de metástasis cerebrales nuevas o que progresaron.
En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observaron acontecimientos hemorrágicos en un 6,6% (17/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3-4 en un 1,6% (4/257) de los pacientes.

Hipertensión
Se notificó hipertensión cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib).

Tromboembolismo venoso
Se notificó TEV cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib).

Pancreatitis
En la población global con Combo 450, se observó elevación de las enzimas pancreáticas, la mayoría de las veces asintomática. Se notificaron elevaciones de la amilasa y la lipasa en el 3,3% (9/274) y el 5,1% (14/274) de los pacientes, respectivamente. Se notificó pancreatitis en el 0,7% (2/274) de los pacientes. Ambos pacientes sufrieron acontecimientos de Grado 3. La pancreatitis obligó a interrumpir la administración del fármaco o a ajustar la dosis en el 0,4% (1/274) de los pacientes.

Reacciones dermatológicas
Erupción

En la población global con Combo 450, se produjo erupción en el 19,7% (54/274) de los pacientes. La mayoría de los casos fueron leves, y se notificaron acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 0,7% (2/274) de los pacientes. El exantema obligó a suspender el tratamiento en el 0,4% (1/274) de los pacientes, y a interrumpir la administración del fármaco o modificar la dosis en el 1,1% (3/274) de los pacientes.

En la población conjunta de encorafenib 300, se notificó erupción en el 43,3% (94/217) de los pacientes. La mayoría de los casos fueron leves, y se notificaron acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 4,6% (10/217) de los pacientes. La erupción obligó a suspender el tratamiento en el 0,5% (1/217) de los pacientes y a interrumpir la administración del fármaco o modificar la dosis en el 7,4% (16/217) de los pacientes.

Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (EPP)
Se notificó EPP en el 6,2% (17/274) de los pacientes en la población global con Combo 450. Todas las reacciones adversas de EPP fueron de Grado 1 (3,3%) o Grado 2 (2,9%). Se tuvo que interrumpir o modificar la dosis en el 1,1% (3/274) de los pacientes.

En el grupo de Combo 300 en la Parte 2 del estudio pivotal, se observó EPP en el 3,9% (10/257) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 0,4% (1/257) de los pacientes.

En la población conjunta de encorafenib 300, se notificó EPP en el 51,6% (112/217) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos fueron leves o moderados: de Grado 1 en el 12,4% (27/217) de los pacientes, de Grado 2 en el 26,7% (58/217) de los pacientes y de Grado 3 en el 12,4% (27/217) de los pacientes. El EPP obligó a suspender el tratamiento en el 4,1% (9/217) de los pacientes y a interrumpir o modificar la dosis en el 23,0% (50/217) de los pacientes.

Dermatitis acneiforme
Se notificó dermatitis acneiforme cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib).

Fotosensibilidad
En la población global con Combo 450, se observó fotosensibilidad en el 4,0% (11/274) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos fueron de Grado 1-2, se notificaron acontecimientos de Grado 3 en el 0,4% (1/274) de los pacientes y ningún acontecimiento obligó a suspender el tratamiento. Se notificó la interrupción o modificación de la dosis en el 0,4% (1/274) de los pacientes.
En la población conjunta de encorafenib 300, se notificó fotosensibilidad en el 4,1% (9/217) de los pacientes. Todos los acontecimientos fueron de Grado 1 o 2. Ningún acontecimiento requirió suspensión, modificación o interrupción de la dosis.

Paresis facial
En la población global con Combo 450, se produjo paresis facial en el 0,7% (2/274) de los pacientes, incluido el Grado 3 en el 0,4% (1/274) de los pacientes. Los acontecimientos fueron reversibles y ningún acontecimiento dio lugar a la suspensión del tratamiento. Se notificó interrupción o modificación de la dosis en el 0,4% (1/274) de los pacientes.

En la población conjunta de encorafenib 300, se observó paresis facial en el 7,4% (16/217)) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos fueron leves o moderados: Grado 1 en 2,3% (5/217); Grado 2 en 3,7% (8/217) y Grado 3 en 1,4% (3/217) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio del primer evento de paresis facial fue de 0,3 meses (rango de 0,1 a 12,1 meses). La paresis facial, en general, fue reversible y obligó a la suspensión del tratamiento en el 0,9% (2/217). Se notificó interrupción o modificación de la dosis en 3,7% (8/217) y se notificó tratamiento sintomático que incluía corticosteroides en 5,1% (11/217) de los pacientes.

Elevación de la CK y rabdomiolisis
Se notificó elevación de la CK y rabdomiolisis cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib).

Disfunción renal
En la población global con Combo 450, se observó un leve aumento asintomático de la creatinina en sangre, principalmente de Grado 1, en el 6,2% (17/274) de los pacientes que recibieron Combo 450 mg. La incidencia de elevaciones de Grado 3 o 4 fue del 0,7% (2/274). Se notificaron acontecimientos de fallo renal, como lesión renal aguda e insuficiencia renal, en el 3,3% (9/274) de los pacientes tratados con la combinación de encorafenib y binimetinib, con acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 2,2% (6/274) de los pacientes. El fallo renal fue por lo general reversible al interrumpir la administración del fármaco, rehidratar al paciente y adoptar otras medidas de soporte.

Anomalías de las analíticas hepáticas
Las incidencias de anomalías de las analíticas hepáticas en la población global con Combo 450 se indican a continuación:

  • Elevación de transaminasas: 15,7% (43//274) global; Grado 3 o 4: 5,5% (15/274)
  • Elevación de la GGT: 14,6% (40/274) global; Grado 3 o 4: 8,4% (23/274)

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, la incidencia de anomalías de las analíticas hepáticas fue:

  • Elevación de transaminasas: 13,2% (34/257) global; Grado 3 o4: 5,4% (14/257)
  • Elevación de la GGT: 14,0% (36/257) global; Grado 3 o 4: 4,7% (12/257)

Trastornos gastrointestinales
En la población global con Combo 450, se observó diarrea en el 38% (104/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 o 4 en el 3,3% (9/274) de los pacientes. La diarrea obligó a suspender el tratamiento en el 0,4% de los pacientes y a interrumpir la administración o modificar la dosis en el 4,4% de los pacientes.
Se produjo estreñimiento en el 24,1% (66/274) de los pacientes, que fue de Grado 1 o 2. Se notificó dolor abdominal en el 27,4% (75/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 2,6% (7/274) de los pacientes. Sufrieron náuseas el 41,6% (114/274) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 2,6% (7/274) de los pacientes. Sufrieron vómitos el 28,1% (77/274) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 2,2% (6/274) de los pacientes.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observaron náuseas en el 27,2% (70/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3 en el 1,6% (4/257) de los pacientes. Se produjeron vómitos en el 15,2% (39/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3 en el 0,4% (1/257) de los pacientes. Se produjo diarrea en el 28,4% (73/257) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 1,6% (4/257) de los pacientes.

En general, los trastornos gastrointestinales se controlaron con el tratamiento habitual.

Anemia
En la población global con Combo 450, se notificó anemia en el 19,7% (54/274) de los pacientes, con Grado 3 o 4 en el 4,7% (13/274) de los pacientes. Ningún paciente tuvo que suspender el tratamiento debido a la anemia, aunque en el 1,5% (4/274) fue necesario interrumpir la administración o modificar la dosis.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó anemia en el 9,7% (25/257) de los pacientes, que fue de Grado 3-4 en el 2,7% (7/257) de los pacientes.

Dolor de cabeza
En la población global con Combo 450, se produjo dolor de cabeza en el 21,5% (59/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 1,5% (4/274) de los pacientes.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se notificó dolor de cabeza en un 12,1% (31/257) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 0,4% (1/257) de los pacientes.

Fatiga
En la población global con Combo 450, se produjo fatiga en el 43,8% (120/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 2,9% (8/274) de los pacientes.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó fatiga en un 33,5% (86/257) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3-4 en el 1,6% (4/257) de los pacientes.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada
En la población global con Combo 450 (n = 274), 194 pacientes (70,8%) eran menores de 65 años, 65 pacientes (23,7%) tenían entre 65 y 74 años y 15 pacientes (5,5%) tenían más de 75 años. No se observaron diferencias globales en cuanto a seguridad y eficacia entre los pacientes ancianos (≥65 años) y los más jóvenes. La proporción de pacientes que experimentó un efecto adverso (EA) y un efecto adverso grave (EAG) fue similar en pacientes con <65 años y en aquellos con ≥65 años. Los EAs más comunes registrados con mayor incidencia en pacientes con ≥65 años en comparación con los pacientes de <65 años incluyeron la diarrea, el prurito, y la elevación de la GGT y la fosfatasa alcalina. En el pequeño grupo de pacientes con ≥75 años (n=15), los pacientes fueron más propensos a experimentar efectos adversos graves y efectos adversos que condujeron a suspender el tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

Menu  4.9 - Sobredosificación de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

Síntomas
Con dosis de encorafenib comprendidas entre 600 y 800 mg una vez al día, se observó disfunción renal (hipercreatinemia de Grado 3) en 3 de 14 pacientes. La administración más alta de encorafenib se debió a un error posológico en un paciente, que tomó 600 mg dos veces al día durante 1 día (dosis total de 1200 mg). Las reacciones adversas comunicadas por este paciente fueron acontecimientos de Grado 1 de náuseas, vómitos y visión borrosa, que se resolvieron a posteriori.

Tratamiento
No existe un tratamiento específico para la sobredosis de encorafenib.
Puesto que encorafenib se une moderadamente a las proteínas plasmáticas, es probable que la hemodiálisis no sea eficaz para el tratamiento de la sobredosis. No hay un antídoto conocido para encorafenib. En caso de sobredosis, se debe interrumpir la administración de encorafenib y vigilar la función renal y las posibles reacciones adversas. Si es necesario, se administrará tratamiento sintomático y de soporte.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

Grupo farmacoterapéutico: antineoplásicos, inhibidores de la proteínquinasa; código ATC: no asignado aún

Mecanismo de acción

Encorafenib es una pequeña molécula competitiva del ATP, inhibidora potente y altamente selectiva de la RAF-quinasa. La concentración inhibidora máxima media (IC50) de encorafenib frente a las enzimas BRAFV600E, BRAF y CRAF se ha calculado en 0,35, 0,47 y 0,30 nM, respectivamente. La semivida de disociación de encorafenib fue >30 horas y dio lugar a una prolongada inhibición de la pERK. Encorafenib suprime la vía RAF/MEK/ERK en células tumorales que expresan diversas formas mutadas de BRAF cinasa (V600E, D y K). De forma específica, encorafenib inhibe in vitro e in vivo el crecimiento de las células del melanoma con mutación BRAF V600E, D y K. Encorafenib no inhibe las vías RAF/MEK/ERK en células con BRAF no mutado.

Combinación con binimetinib
Encorafenib y binimetinib (un inhibidor de MEK, ver sección 5.1 de la ficha técnica de binimetinib) inhiben la vía MAPK, dando como resultado una mayor actividad antitumoral.
Además, la combinación de encorafenib y binimetinib impide la aparición de resistencia en xenoingertos de melanoma humano con mutación BRAFV600E in vivo.

Eficacia clínica y seguridad

Melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600
La eficacia y seguridad de encorafenib en combinación con binimetinib se evaluaron en un estudio de fase III de 2 partes, aleatorizado (1:1:1), con control activo, abierto y multicéntrico, en pacientes con melanoma no resecable o metastásico y con mutación BRAF V600E o K detectada mediante una prueba específica para el gen BRAF (estudio CMEK162B2301). Los pacientes presentaban melanoma primario cutáneo o desconocido, confirmado histológicamente, pero se excluyeron aquellos con melanoma uveal o de mucosas. Se permitió a los pacientes recibir tratamiento adyuvante previo y una primera línea de inmunoterapia para el cáncer no resecable localmente avanzado o metastásico. No se permitió el tratamiento previo con inhibidores de BRAF/MEK.

Estudio CMEK162B2301, Parte 1
En la parte 1, los pacientes del estudio se aleatorizaron a recibir encorafenib 450 mg una vez al día por vía oral y binimetinib 45 mg dos veces al día por vía oral (Combo 450, n = 192), encorafenib 300 mg una vez al día por vía oral (Enco 300, n = 194) o vemurafenib 960 mg dos veces al día por vía oral (en adelante, Vem, n = 191). El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. La aleatorización fue estratificada según el estadio del American Joint Committee on Cancer (AJCC) (IIIB, IIIC, IVM1a o IVM1b, respecto a IVM1c), el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 respecto a 1) y la inmunoterapia previa para el cáncer no resecable o metastásico ("sí" respecto a "no").

La variable principal de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) para Combo 450 comparado con vemurafenib, evaluada por un comité de revisión independiente que desconocía la asignación al tratamiento. La SLP evaluada por los investigadores fue un análisis auxiliar. Otra variable secundaria fue la SLP para Combo 450 comparada con Enco 300. Otras comparaciones secundarias de la eficacia entre Combo 450 y vemurafenib o Enco 300 fueron la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta global (TRG), la duración de la respuesta (DR) y la tasa de control de la enfermedad (TCE), evaluadas por el comité de revisión independiente y por los investigadores.

La mediana de edad de los pacientes fue de 56 años (intervalo, 20-89); el 58% eran varones, el 90% eran caucásicos y el 72% presentaban un estado funcional ECOG inicial de 0. La mayoría de los pacientes presentaban enfermedad metastásica (95%) en estadio IVM1c (64%); el 27% de los pacientes presentaban valores iniciales elevados de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero, y el 45% tenían afectación tumoral en al menos 3 órganos en el momento inicial (un 3,5% tenían metástasis cerebrales). 27 pacientes (5%) habían recibido inhibidores del punto de control inmunitario (anti- PD1/PDL1 o ipilimumab) (8 pacientes del grupo de Combo 450 (4%); 7 pacientes del grupo de vemurafenib (4%); 12 pacientes del grupo de Enco 300 (6%)) incluyendo 22 pacientes como tratamiento para la enfermedad metastásica (6 pacientes del grupo Combo 450; 5 pacientes del grupo vemurafenib; 11 pacientes del grupo Enco 300) y 5 pacientes como tratamiento adyuvante (2 pacientes del grupo Combo 450; 2 pacientes del grupo vemurafenib; 1 paciente del grupo Enco 300).

La mediana de la duración de la exposición fue de 11,7 meses en los pacientes tratados con Combo 450, 7,1 meses en los pacientes tratados con Enco 300 y 6,2 meses en los pacientes tratados con vemurafenib. La mediana de la intensidad relativa de la dosis (IRD) para Combo 450 fue del 100% para encorafenib y del 99,6% para binimetinib; la mediana de la IRD fue del 86,2% para Enco 300 y del 94,5% para vemurafenib.

Parte 1 del estudio CMEK162B2301 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP para los pacientes tratados con Combo 450, comparado con los pacientes tratados con vemurafenib. En la tabla 5 y la figura 1 se resumen la SLP y otros resultados de eficacia según el análisis central de los datos realizado por un comité de radiología independiente que desconocía la asignación al tratamiento.

Los resultados de eficacia basados en la evaluación de los investigadores coincidieron con los del análisis central independiente. El análisis no estratificado de subgrupos demostró la estimación puntual a favor de Combo 450, incluido el valor de LDH basal, el estado funcional ECOG y el estadio AJCC.

Tabla 5: Estudio CMEK162B2301, Parte 1: Resultados de supervivencia libre de progresión y respuesta global confirmada (análisis central independiente)
Encorafenib +
binimetinib
N=192
(Combo 450)
Encorafenib
N=194
(Enco 300)
Vemurafenib
N=191
(Vem)
Fecha de corte: 19 de mayo de 2016)
SLP (análisis principal)
Número de acontecimientos (progresión de la enfermedad (PE)) (%) 98 (51,0) 96 (49,5) 106 (55,5)
Mediana, meses
(IC 95%)
14,9
(11,0 - 18,5)
9.,6
(7,5 - 14,8)
7,3
(5,6 - 8,2)
HRa (IC 95%) (vs Vem)
Valor de p (orden logarítmico estratificado)b
0,54 (0,41 – 0,71)
<0,001
HRa (IC 95%) (vs Vem)
Valor de p nominal
0,68 (0,52 – 0,90)
0,007
HRa (IC 95%) (vs Enco 300)
Valor de p (orden logarítmico estratificado)b
0,75 (0,56 – 1,00)
0,051
Respuestas globales confirmadas
Tasa de respuesta global, n (%)
(IC 95%)
121 (63,0)
(55,8 - 69,9)
98 (50,5)
(43,3 – 57,8)
77 (40,3)
(33,3 - 47,6)
RC, n (%) 15 (7,8) 10 (5,2) 11 (5,8)
RP, n (%) 106 (55,2) 88 (45,4) 66 (34,6)
EE, n (%) 46 (24,0) 53 (27,3) 73 (38,2)
TCE, n (%)
(IC 95%)
177 (92,2)
(87,4 - 95,6)
163 (84,0)
(78,1 – 88,9)
156 (81,7)
(75,4 - 86,9)
Duración de la respuesta
Mediana, meses
(IC 95%)
16,6
(12,2 - 20,4)
14,9
(11,1- NE)
12,3
(6,9 - 16,9)
Análisis actualizado, fecha de corte: 07 de noviembre de 2017
SLP
Número de acontecimientos (enfermedad progresiva) (%) 113 (58,9) 112 (57,7) 118 (61,8)
Mediana, meses
(IC 95%)
14,9
(11,0 - 20,2)
9,6
(7,4 -14,8)
7,3
(5,6 - 7,9)
HRa (IC 95%) (vs Vem)
Valor de p nominal
0,51 (0,39 - 0,67)
<0,001
HRa (IC 95%) (vs Vem)
Valor de p nominal
0,68 (0,52 - 0,88)
0,0038
HRa (IC 95%) (vs Enco 300)
Valor de p nominal
0,77 (0,59 – 1,00)
0,0498

IC=intervalo de confianza; RC=respuesta completa; TCE=tasa de control de la enfermedad (RC + RP + EE + no-RC/no-PE; no-RC/no-PE se aplica solo a los pacientes sin una lesión diana que no alcanzan RC o sufren PE); HR=Hazard ratio; NE=no estimable; SLP=supervivencia libre de progresión; RP=respuesta parcial; EE=enfermedad estable. Vem=vemurafenib.
a El Hazard ratio se basa en un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado.
b Valor de p de orden logarítmico (bilateral).

Figura 1 Estudio CMEK162B2301, Parte 1: Gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión según el análisis central independiente (fecha de corte: 19 de mayo de 2016)

Un análisis interino de la SG de la parte 1 del estudio CMEK162B2301, (fecha de corte 07 de noviembre de 2017), demostró una mejora estadísticamente significativa de la SG del Combo 450 comparado con vemurafenib (ver Tabla 6 y Figura 2).
Una proporción similar de pacientes en cada grupo de tratamiento recibieron a posteriori inhibidores del punto de control inmunitario, principalmente pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab (34,4% en el grupo del Combo 450, 36,1% en el grupo de encorafenib y 39,8% en el grupo de vemurafenib).

Tabla 6: Estudio CMEK162B2301, Parte 1: Resultados provisionales de supervivencia global (fecha de corte: 7 Noviembre 2017)
Encorafenib +
binimetinib N=192
(Combo 450)
Encorafenib
N=194
(Enco 300)
VemurafenibN=191
(Vem)
SG
Número de acontecimientos (%) 105 (54,7) 106 (54,6) 127 (66,5)
Mediana, meses
(IC 95%)
33,6
(24,4 – 39,2)
23,5
(19,6 – 33,6)
16,9
(14,0 – 24,5)
Supervivencia a los 12 meses
(IC 95%)
75,5%
(68,8 - 81,0)
74,6%
(67,6 - 80,3)
63,1%
(55,7 - 69,6)
Supervivencia a los 24 meses (IC 95%) 57,6%
(50,3 - 64,3)
49,1%
(41,5 - 56,2)
43,2%
(35,9 - 50,2)
HR (IC 95%) (vs Vem)
Valor de p (orden logarítmico estratificado)
0,61 (0,47 – 0,79)
<0,0001
HR (IC 95%) (vs Enco 300)
Valor de p (orden logarítmico estratificado)
0,81 (0,61 – 1,06)
0,061
Figura 2 Estudio CMEK162B2301, Parte 1: Gráfica Kaplan-Meier de la supervivencia global provisional (fecha de corte: 7 noviembre 2017)

Calidad de vida (CdV) (fecha de corte: 19 de mayo de 2016)
Para explorar los resultados percibidos por el paciente (RPP) respecto a la calidad de vida relacionada con la salud, el estado funcional, los síntomas del melanoma y las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, se utilizaron la Evaluación Funcional para el Tratamiento del Cáncer - Melanoma (FACT-M), el cuestionario de calidad de vida de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30) y el cuestionario de cinco dimensiones y tres niveles del Grupo EuroQoL (EQ-5D-5L). Hubo un retraso significativo hasta el deterioro definitivo del 10% en el FACT-M y el EORTC QLQ-C30 en los pacientes que recibieron Combo 450, respecto a los otros tratamientos. La mediana del tiempo hasta el deterioro definitivo del 10% en la puntuación del FACT- M no se alcanzó en el grupo de Combo 450 y fue de 22,1 meses (IC 95%: 15,2 - NE) en el grupo de vemurafenib, con una HR para la diferencia de 0,46 (IC95 %: 0,29 - 0,72). Un análisis del tiempo hasta el deterioro definitivo del 10% en la puntuación EORTC QLQ-C30 aportó resultados similares. En los pacientes que recibieron Combo 450 no hubo cambios o bien hubo una leve mejora en el cambio medio respecto a la puntuación inicial del índice EQ-5D-5L en todas las visitas, mientras que en los pacientes tratados con vemurafenib o encorafenib se observaron disminuciones en todas las visitas (con diferencias estadísticamente significativas). Una evaluación del cambio de puntuación a lo largo del tiempo indicó la misma tendencia para EORTC QLQ-C30 y en todas las visitas para FACT-M.

Parte 2 del estudio CMEK162B2301:
La parte 2 del estudio CMEK162B2301 fue diseñada para evaluar la contribución de binimetinib a la combinación de encorafenib y binimetinib.
La SLP de encorafenib 300 mg orales diarios en combinación con binimetinib 45 mg orales dos veces al día (Combo 300, n = 258) se comparó con la SLP de Enco 300 (n = 280, incluyendo 194 pacientes de la parte 1 y 86 pacientes de la parte 2). El reclutamiento de la parte 2 se inició tras la aleatorización de todos los pacientes de la parte 1.

Los datos preliminares de la parte 2 a la fecha de corte del 9 de noviembre de 2016, demostraron la contribución de binimetinib con una mejora de la mediana de SLP estimada de 12,9 meses (IC 95%: 10,1 - 14,0) para el Combo 300 comparado con los 9,2 meses (IC 95%: 7,4 - 11,0) para Enco 300 (Partes 1 y 2) según el análisis central independiente. Se observaron resultados similares en el análisis por el Investigador. La TRG confirmada por el análisis central independiente fue del 65,9% (IC 95%: 59,8 - 71,7) para el Combo 300 y del 50,4% (IC 95%: 44,3 - 56,4) para Enco 300 (Partes 1 y 2). La mediana de DR de las respuestas confirmadas por el análisis central independiente fue de 12,7 meses [IC 95%: 9,3 – 15,1] para el Combo 300 y 12,9 meses [IC 95%: 8,9 - 15,5] para Enco 300. La mediana de duración del tratamiento fue superior para el Combo 300 vs Enco 300, 52,1 semanas vs 31,5 semanas.

Electrofisiología cardíaca
En el análisis de seguridad de los estudios agrupados, la incidencia de nuevas prolongaciones del intervalo QTc >500 ms fue del 0,7% (2/268) en el grupo de encorafenib 450 mg más binimetinib, y del 2,5% (5/203) en el grupo de encorafenib en monoterapia. Se observaron prolongaciones del intervalo QTc >60 ms, comparado con los valores previos al tratamiento, en el 4,9% (13/268) de los pacientes del grupo de encorafenib más binimetinib, y del 3,4% (7/204) en el grupo de encorafenib en monoterapia (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con encorafenib en uno o más grupos de la población pediátrica en el melanoma (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

La farmacocinética de encorafenib se estudió en voluntarios sanos y en pacientes con tumores sólidos, incluido el melanoma cutáneo avanzado y no resecable o metastásico con mutación BRAF V600E o K. La farmacocinética de encorafenib ha demostrado ser aproximadamente lineal tras una o varias dosis. Tras la administración repetida una vez al día, se alcanzó la situación de equilibrio a los 15 días. Es probable una tasa de acumulación de aproximadamente 0,5 debido a la autoinducción de la CYP3A4. La variabilidad interindividual (% de CV) en la AUC oscila entre el 12,3% y el 68,9%.

Absorción

Tras la administración oral, encorafenib se absorbe rápidamente, con una mediana de Tmáx de 1,5 a 2 horas. Después de la administración oral de una sola dosis de 100 mg de [14C] encorafenib a voluntarios sanos, se absorbió el 86% de la misma. La administración de una dosis de 100 mg de encorafenib junto con una comida con alto contenido en grasas y calorías, hizo que la Cmáx disminuyera en un 36%, aunque el AUC no cambió. En un estudio de interacciones farmacológicas con voluntarios sanos se determinó que el grado de exposición a encorafenib no se alteraba en presencia de un inhibidor de la bomba de protones (rabeprazol).

Distribución

Encorafenib se une moderadamente (86,1%) a proteínas plasmáticas humanas in vitro. Después de la administración oral de una sola dosis de 100 mg de [14C] encorafenib a voluntarios sanos, la tasa media (DE) de concentración en sangre/plasma es de 0,58 (0,02) y el volumen aparente de distribución (Vz/F) medio (% de CV) de encorafenib es de 226 litros (32,7%).

Biotransformación

Después de la administración oral de una sola dosis de 100 mg de [14C] encorafenib a voluntarios sanos, se observó que la vía de eliminación principal del fármaco es el metabolismo (el 88% de la dosis radiactiva recuperada, aproximadamente). La principal reacción de biotransformación de encorafenib fue la N-desalquilación. Otras rutas metabólicas importantes implicadas son la hidroxilación, la hidrólisis del carbamato, la glucuronidación indirecta y la formación de conjugados con glucosa.

Eliminación

Después de la administración oral de 100 mg de [14C] encorafenib a voluntarios sanos, la radiactividad se eliminó de forma equivalente a través de las heces y de la orina (media del 47,2 %). En la orina, el 1,8% de la radiactividad se excretó como encorafenib. El aclaramiento aparente (CL/F) medio (% de CV) de encorafenib fue de 27,9 l/h (9,15%). La mediana (intervalo) de la semivida de eliminación (T1/2) de encorafenib fue de 6,32 h (3,74 a 8,09 h).

Interacciones farmacológicas

Efecto de las isoenzimas del CYP sobre encorafenib
Encorafenib se metaboliza por acción de las enzimas CYP3A4, CYP2C19 y CYP2D6. In vitro, la CYP3A4 realizó la principal contribución enzimática a la eliminación oxidativa total de encorafenib en microsomas hepáticos humanos (aprox. 83,3%), seguida de la CYP2C19 y la CYP2D6 (aprox. 16,0% y 0,71%, respectivamente).

Efecto de encorafenib sobre los sustratos del CYP
In vitro, encorafenib se muestra como un inhibidor reversible relativamente potente de la UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 y CYP3A4/5, así como un inhibidor dependiente del tiempo de CYP3A4.
Encorafenib indujo la CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 y CYP3A4 en hepatocitos primarios humanos. Todas las simulaciones con 450 mg de encorafenib administradas de forma concomitante con sustratos sonda para la CYP2B6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 el día 1 y el día 15 indicaron que no son de esperar interacciones clínicamente relevantes. Para la administración concomitante con sustratos de la CYP3A4 y la UGT1A1 sometidos a extracción intestinal, se puede esperar una interacción mínima a moderada. Aunque binimetinib es un sustrato de la UGT1A1, no está sometido a extracción intestinal y, por consiguiente, no se prevén interacciones farmacológicas con encorafenib. Además, no se han observado diferencias clínicas en cuanto a la exposición cuando binimetinib se administra conjuntamente con encorafenib.

Efecto de los transportadores sobre encorafenib
Se ha constatado que encorafenib es un sustrato de los transportadores de la glucoproteína P (gp-P). Es improbable que la inhibición de la gp-P provoque un aumento clínicamente importante de las concentraciones de encorafenib, ya que encorafenib tiene una elevada permeabilidad intrínseca. Se investigó in vitro la implicación de varias familias de transportadores de captación (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 y OATPB1) utilizando inhibidores apropiados de los transportadores. Los datos indican que los transportadores de captación hepática no están implicados en la distribución de encorafenib en los hepatocitos humanos primarios.

Efecto de encorafenib sobre los transportadores
In vitro, encorafenib inhibió el transportador hepático OCT1, pero no es probable que sea un inhibidor clínicamente efectivo. Conforme a los estudios in vitro, encorafenib tendría la capacidad de inhibir los transportadores renales OCT2, OAT1 y OAT3 y los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3 a concentraciones clínicas. Además, encorafenib podría inhibir la P-gp en el intestino y la BCRP a las concentraciones clínicas previstas.

Poblaciones especiales

Edad
Según un análisis farmacocinético poblacional, la edad del paciente sería una covariable significativa para el volumen de distribución de encorafenib, aunque con una alta variabilidad. Dada la pequeña magnitud de estos cambios y su elevada variabilidad, no es probable que sean clínicamente significativos, por lo que en pacientes de edad avanzada no son necesarios ajustes de dosis.

Sexo
Según un análisis farmacocinético poblacional, el sexo del paciente no sería una covariable significativa para la eliminación o el volumen de distribución. Por lo tanto, no se prevén cambios importantes en la exposición a encorafenib en función del sexo.

Peso corporal
Según un análisis farmacocinético poblacional, el peso corporal del paciente sería una covariable significativa para la eliminación o el volumen de distribución. Sin embargo, dada la pequeña magnitud del cambio en la eliminación y la elevada variabilidad en el volumen de distribución previstas en el modelo no es probable que el peso ejerza una influencia clínicamente relevante sobre la exposición a encorafenib.

Etnia
No se dispone de datos suficientes para evaluar las posibles diferencias en la exposición a encorafenib debidas a la etnia.

Insuficiencia hepática
Los resultados de un estudio clínico específico indican que existe un 25 % más de exposición total a encorafenib en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) comparado con los que tienen una función hepática normal. Esto se traduce en un aumento del 55 % en la exposición a encorafenib libre.
La farmacocinética de encorafenib no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) o grave (Child-Pugh clase C). Puesto que encorafenib se metaboliza y elimina principalmente por vía hepática, según el modelo PBPK los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave pueden presentar un mayor grado de exposición que aquellos que tienen una insuficiencia hepática leve. No se puede hacer una recomendación posológica en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal
La eliminación renal de encorafenib es mínima. No se han realizado estudios específicos para evaluar los efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de encorafenib.
En un análisis farmacocinético poblacional, no se observó una tendencia clara en el CL/F de encorafenib en pacientes con insuficiencia renal leve (velocidad de filtración glomerular estimada (VFGe) 60 a 90 ml/min/1,73 m2) o moderada (VFGe 30 a 59 ml/min/1,73 m2) en comparación con aquellos cuya función renal era normal (VFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). En los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada se ha previsto una pequeña disminución del CL/F (≤5 %), probablemente sin relevancia clínica. No se ha estudiado la farmacocinética de encorafenib en pacientes con insuficiencia renal grave.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

En los estudios de toxicidad en ratas de 4 y 13 semanas de duración, se observaron signos clínicos de disminución del peso corporal y reducción del peso de los epidídimos y la próstata, y hallazgos microscópicos en testículos, epidídimos, estómago y piel. Estas manifestaciones revirtieron parcialmente tras un periodo de recuperación de 4 semanas. Además, en el estudio de toxicidad en ratas de 13 semanas de duración, se observaron cambios clínicos patológicos reversibles en dosis ≥100 mg/kg/d. No se pudo establecer el NOAEL para el estudio de 4 semanas. El NOAEL para el estudio de 13 semanas fue de 14 a 32 veces la exposición terapéutica humana.

En los estudios de toxicidad en monos de 4 semanas y 13 semanas de duración, se observaron acontecimientos aislados/esporádicos de emesis y diarrea, así como lesiones oftálmicas, ligeramente por encima de las exposiciones terapéuticas en humanos. Las lesiones oftálmicas fueron parcialmente reversibles y consistían en una separación o desprendimiento de la retina entre la capa exterior de conos y bastones y el epitelio pigmentario retiniano, en la fóvea central de la mácula. Esta observación fue similar a la descrita en humanos como corioretinopatía serosa central o retinopatía serosa central.

Encorafenib no tuvo efectos genotóxicos.
No se han realizado estudios de fertilidad con encorafenib. En los estudios de toxicidad subaguda de 28 días y subcrónica de 13 semanas en ratas, la administración de encorafenib a dosis de 20 mg/kg/d (8 veces la exposición humana a la dosis recomendada, aproximadamente) provocó una reducción del peso de los testículos y epidídimos, con degeneración tubular y oligospermia. En el estudio de 13 semanas, se observó una reversibilidad parcial a las dosis más altas (60 mg/kg/d).

El estudio de desarrollo embriofetal en ratas puso de manifiesto que encorafenib induce toxicidad fetal, con disminución del peso del feto y retraso en el desarrollo óseo.
El estudio de desarrollo embriofetal en conejos puso de manifiesto que encorafenib induce toxicidad fetal, con disminución del peso del feto y cambios transitorios en el desarrollo óseo. En algunos fetos se observó dilatación del arco aórtico.

Encorafenib tuvo efectos fototóxicos en un ensayo in vitro de captación del rojo neutro (3T3 NRU). Encorafenib no tuvo efectos sensibilizantes en un ensayo in vivo de sensibilización en ratones. En conjunto, estos datos indican que encorafenib presenta un riesgo potencial fototóxico y un riesgo mínimo de sensibilización a dosis terapéuticas en los pacientes.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

Contenido de la cápsula

Copovidona (E1208)
Poloxámero 188
Celulosa microcristalina (E460i)
Ácido succínico (E363)
Crospovidona (E1202)
Sílice coloidal anhidra (E551)
Estearato de magnesio (E470b)

Cubierta de la cápsula

Gelatina (E441)
Dióxido de titanio (E171),
Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro negro (E172)

Tinta de impresión

Goma laca (E904)
Óxido de hierro negro (E172)
Propilenglicol (E1520)

Menu  6.2 - Incompatibilidades de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

No procede.

Menu  6.3 - Período de validez de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

27 meses.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

Conservar por debajo de 30 ?.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

Braftovi 50 mg cápsulas duras
Blister de Poliamida/aluminio/PVC/aluminio con 4 cápsulas.
Cada envase contiene 28 o 112 cápsulas duras.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Braftovi 75 mg cápsulas duras
Blister de Poliamida/aluminio/PVC/aluminio con 6 cápsulas.
Cada envase contiene 42 o 168 cápsulas duras.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de BRAFTOVI Cáps. dura 75 mg

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pierre Fabre Médicament
45, place Abel Gance
92100 Boulogne-Billancourt
Francia

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Braftovi 50 mg cápsulas duras

EU/1/18/1314/001 28 cápsulas duras
EU/1/18/1314/003 112 cáspulas duras

Braftovi 75 mg cápsulas duras

EU/1/18/1314/002 42 cápsulas duras
EU/1/18/1314/004 168 cáspulas duras

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 de Septiembre de 2018.

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2018

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.



Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Consultado por Vademecum: 30/09/2019
Consulte en la AEMPS posibles actualizaciones posteriores a nuestra fecha de consulta.