Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml   




Laboratorio: MERCK S.L.


Alertas por composición:
Pincha para ver detalles Lactancia
Avelumab

Evitar

Se desconoce si avelumab se excreta en la leche materna. Dado que se sabe que los anticuerpos pueden secretarse en la leche materna, no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe aconsejar a las mujeres en periodo de lactancia que no den el pecho durante el tratamiento ni al menos durante 1 mes después de la última dosis debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los niños lactantes.

Pincha para ver detalles Embarazo
Avelumab

No hay datos, o estos son limitados, relativos al uso de avelumab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción en animales con avelumab. No obstante, en los modelos gestacionales murinos, el bloqueo de la señalización de PD-L1 ha demostrado perturbar la tolerancia al feto y generar un aumento de pérdidas fetales. Estos resultados indican un posible riesgo, basado en su mecanismo de acción, de que la administración de avelumab durante el embarazo cause daños fetales, incluidas tasas aumentadas de aborto o de niños que nacen muertos. Se sabe que las inmunoglobulinas humanas de clase IgG1 atraviesan la barrera placentaria. Por lo tanto, existe la posibilidad de transmisión de avelumab de la madre al feto en desarrollo. No se recomienda utilizar avelumab durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con avelumab.

 

ATC: Avelumab
PA: Avelumab

Envases

  • Env. con 1 vial de 10 ml
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • No sustit.: Medicamento NO sustituible por el farmacéutico (Biológicos)
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  719163
  • EAN13:  8470007191636
  • Conservar en frío: Sí
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
99. - Medicamento sujeto a seguimiento adicional. Atención en farmacovigilancia
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu 1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

Menu  99. - Medicamento sujeto a seguimiento adicional. Atención en farmacovigilancia

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección Reacciones adversas, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 20 mg de avelumab. Un vial de 10 ml contiene 200 mg de avelumab. Avelumab es un anticuerpo monoclonal humano de clase IgG1 dirigido contra el ligando proteico inmunomodulador de la superficie celular PD-L1 y producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de DNA recombinante. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril). Solución transparente de incolora a ligeramente amarilla. El pH de la solución se encuentra en un intervalo de 5,0 - 5,6 y su osmolalidad entre 270 y 330 mOsm/kg.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

Bavencio está indicado como monoterapia para el tratamiento de los pacientes adultos con carcinoma de células de Merkel (CCM) metastásico. Bavencio en combinación con axitinib está indicado para el tratamiento de primera línea de los pacientes adultos con carcinoma de células renales (CCR) avanzado (ver sección Propiedades farmacodinámicas).

Menu  4.2 - Posología y administración de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reacciones asociadas a una perfusión
Se han notificado reacciones asociadas a una perfusión, que pueden ser graves, en pacientes tratados con avelumab (ver sección Reacciones adversas). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de reacciones relacionados con la perfusión, incluidos pirexia, escalofríos, rubor, hipotensión, disnea, sibilancias, dolor de espalda, dolor abdominal y urticaria. En caso de reacciones asociadas a una perfusión de grado 3 o grado 4, se debe detener la perfusión y suspender permanentemente el tratamiento con avelumab (ver sección Posología y forma de administración). En caso de reacciones asociadas a una perfusión de grado 1, se debe reducir la velocidad de perfusión un 50%. En los pacientes con reacciones asociadas a una perfusión de grado 2, se debe interrumpir temporalmente la perfusión hasta su recuperación a grado 1 o su desaparición y, a continuación, reanudarla a una velocidad de perfusión un 50% más baja (ver sección Posología y forma de administración). En caso de reaparición de una reacción asociada a una perfusión de grado 1 o grado 2, el paciente puede seguir recibiendo avelumab bajo estrecha monitorización, tras la pertinente modificación de la velocidad de perfusión y la premedicación con paracetamol y un antihistamínico (ver sección Posología y forma de administración). En los ensayos clínicos, el 98,6% (433/439) de los pacientes con reacciones asociadas a una perfusión tuvieron una primera reacción asociada a una perfusión durante las primeras 4 perfusiones, de las que el 2,7% (12/439) fueron de grado ≥ 3. En el 1,4% (6/439) restante de los pacientes, las reacciones asociadas a una perfusión aparecieron después de las primeras 4 perfusiones y todas fueron de grado 1 o grado 2.

Reacciones adversas de origen inmunitario
La mayoría de las reacciones adversas de origen inmunitario con avelumab fueron reversibles y se controlaron mediante interrupción temporal o permanente de avelumab, administración de corticosteroides y/o tratamiento de apoyo. En caso de presuntas reacciones adversas de origen inmunitario, se debe realizar una adecuada evaluación para confirmar su etiología o excluir otras causas. En función de la gravedad de la reacción adversa, se debe aplazar el tratamiento con avelumab y administrar corticosteroides. Si se utilizan corticosteroides para tratar una reacción adversa, se debe iniciar una pauta de disminución progresiva de al menos 1 mes de duración al producirse la mejoría. En los pacientes con reacciones adversas de origen inmunitario que no se han podido controlar mediante el uso de corticosteroides, se puede considerar la administración de otros inmunosupresores sistémicos.

Neumonitis de origen inmunitario
Se han producido neumonitis de origen inmunitario en pacientes tratados con avelumab. Se ha notificado un caso mortal entre los pacientes que recibieron avelumab (ver sección Reacciones adversas). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de neumonitis de origen inmunitario y descartar otras causas distintas de ésta. Las presuntas neumonitis se deben confirmar mediante pruebas de imagen radiológicas. En caso de acontecimientos de grado ≥ 2, se deben administrar corticosteroides (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida de una pauta de disminución progresiva del corticosteroide). La administración de avelumab se debe aplazar en caso de neumonitis de origen inmunitario de grado 2 hasta su resolución y suspenderse permanentemente en caso de neumonitis de origen inmunitario de grado 3, de grado 4 o recurrente de grado 2 (ver sección Posología y forma de administración).

Hepatitis de origen inmunitario
Se han producido hepatitis de origen inmunitario en pacientes tratados con avelumab. Se han notificado dos casos mortales entre los pacientes que recibieron avelumab (ver sección Reacciones adversas). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de cambios en la función hepática y de síntomas de hepatitis de origen inmunitario y descartar otras causas distintas de ésta. En caso de acontecimientos de grado ≥ 2, se deben administrar corticosteroides (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida de una pauta de disminución progresiva del corticosteroide). La administración de avelumab se debe aplazar en caso de hepatitis de origen inmunitario de grado 2 hasta su resolución y suspenderse permanentemente en caso de hepatitis de origen inmunitario de grado 3 o grado 4 (ver sección Posología y forma de administración).

Colitis de origen inmunitario
Se ha notificado colitis de origen inmunitario en pacientes que recibieron avelumab (ver sección Reacciones adversas). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de colitis de origen inmunitario y descartar otras causas distintas de ésta. En caso de acontecimientos de grado ≥ 2, se deben administrar corticosteroides (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida de una pauta de disminución progresiva del corticosteroide). La administración de avelumab se debe aplazar en caso de colitis de origen inmunitario de grado 2 o grado 3 hasta su resolución y suspenderse permanentemente en caso de colitis de origen inmunitario de grado 4 o recurrente de grado 3 (ver sección Posología y forma de administración).

Pancreatitis de origen inmunitario
Se ha notificado pancreatitis de origen inmunitario en pacientes que recibieron avelumab. Se han notificado dos casos mortales entre los pacientes que recibieron avelumab en combinación con axitinib (ver sección Reacciones adversas). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de pancreatitis de origen inmunitario. En pacientes que presenten síntomas, se deben realizar una interconsulta gastroenterológica y pruebas analíticas (incluidos estudios de imagen) para garantizar el inicio de las medidas oportunas de manera temprana. En caso de pancreatitis de origen inmunitario se deben administrar corticosteroides (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida de una pauta de disminución progresiva del corticosteroide). La administración de avelumab se debe aplazar en caso de sospecha de pancreatitis de origen inmunitario y se debe suspender permanentemente si esta se confirma (ver sección Posología y forma de administración).

Miocarditis de origen inmunitario
Se ha notificado miocarditis de origen inmunitario en pacientes que recibieron avelumab. Se han notificado dos casos mortales entre los pacientes que recibieron avelumab en combinación con axitinib (ver sección Reacciones adversas). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de miocarditis de origen inmunitario. En pacientes que presenten síntomas, se deben realizar una interconsulta cardiológica y pruebas analíticas para garantizar el inicio de las medidas oportunas de manera temprana. En caso de miocarditis de origen inmunitario se deben administrar corticosteroides (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida de una pauta de disminución progresiva del corticosteroide). Si no se produce una mejoría en un plazo de 24 horas con el tratamiento con corticosteroides, se debe considerar la posibilidad de administrar tratamiento inmunodepresor adicional (p. ej., micofenolato, infliximab, globulina antitimocítica). La administración de avelumab se debe aplazar en caso de sospecha de miocarditis de origen inmunitario y se debe suspender permanentemente si esta se confirma (ver sección Posología y forma de administración).

Endocrinopatías de origen inmunitario
Se han notificado trastornos tiroideos de origen inmunitario, insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario y diabetes mellitus de tipo 1 en pacientes que recibieron avelumab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas clínicos de endocrinopatías. La administración de avelumab se debe aplazar en caso de endocrinopatías de grado 3 o grado 4 hasta su resolución (ver sección Posología y forma de administración).

Trastornos tiroideos (hipotiroidismo/hipertiroidismo)
Se pueden producir trastornos tiroideos en cualquier momento durante el tratamiento (ver sección Reacciones adversas). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de cambios en la función tiroidea (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el mismo y tal como resulte indicado en función de la evaluación clínica) y de signos y síntomas clínicos de trastornos tiroideos. El hipotiroidismo debe controlarse con tratamiento sustitutivo y el hipertiroidismo con medicamentos antitiroideos, según sea necesario. La administración de avelumab se debe aplazar en caso de trastornos tiroideos de grado 3 o grado 4 (ver sección Posología y forma de administración).

Insuficiencia suprarrenal
Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal durante y después del tratamiento. Se deben administrar corticosteroides (1 a 2 mg/kg/día de prednisona por vía intravenosa o equivalente oral) en caso de insuficiencia suprarrenal de grado ≥ 3, seguidos de una pauta de disminución progresiva hasta alcanzar una dosis menor o igual a 10 mg/día. La administración de avelumab se debe aplazar en caso de insuficiencia suprarrenal sintomática de grado 3 o grado 4 (ver sección Posología y forma de administración).

Diabetes mellitus de tipo 1
Avelumab puede causar diabetes mellitus de tipo 1, incluida cetoacidosis diabética (ver sección Reacciones adversas). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. En caso de diabetes mellitus de tipo 1, se debe iniciar tratamiento con insulina. Se debe aplazar el tratamiento con avelumab y administrar antihiperglucémicos a los pacientes con hiperglucemia de grado ≥ 3. El tratamiento con avelumab debe reanudarse cuando se logre el control metabólico con el tratamiento sustitutivo con insulina.

Nefritis y disfunción renal de origen inmunitario
Avelumab puede causar nefritis de origen inmunitario (ver sección Reacciones adversas). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de niveles elevados de creatinina sérica antes del tratamiento y periódicamente durante el mismo. En caso de nefritis de grado ≥ 2, se deben administrar corticosteroides (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguido de una pauta de disminución progresiva del corticosteroide). La administración de avelumab se debe aplazar en caso de nefritis de grado 2 o grado 3 hasta su resolución a ≤ grado 1 y suspender permanentemente en caso de nefritis de grado 4.

Otras reacciones adversas de origen inmunitario
Se han notificado otras reacciones adversas de origen inmunitario clínicamente importantes en menos del 1% de los pacientes: miositis, hipopituitarismo, uveítis y síndrome de Guillain-Barré (ver sección Reacciones adversas). En caso de presuntas reacciones adversas de origen inmunitario, se debe garantizar una adecuada evaluación para confirmar su etiología o descartar otras causas. En función de la gravedad de la reacción adversa, se deberá aplazar el tratamiento con avelumab y administrar corticosteroides. El tratamiento con avelumab debe reanudarse cuando la reacción adversa de origen inmunitario retorne a grado 1 o inferior tras la pauta de disminución progresiva del corticosteroide. El tratamiento con avelumab se debe suspender permanentemente en caso de cualquier reacción adversa de origen inmunitario de grado 3 que reaparezca y de reacción adversa de origen inmunitario de grado 4 (ver sección Posología y forma de administración).

Hepatotoxicidad (en combinación con axitinib)
Se produjo hepatotoxicidad en pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib con unas frecuencias superiores a las esperadas en comparación con el tratamiento con avelumab en monoterapia (ver sección Reacciones adversas) del aumento de los niveles de ALT y AST de grados 3 y 4 Se debe monitorizar a los pacientes con mayor frecuencia que cuando avelumab se usa en monoterapia en busca de cambios en la función hepática y de síntomas asociados. El tratamiento con avelumab se debe aplazar en caso de hepatotoxicidad de grado 2 hasta su resolución y se debe suspender permanentemente en caso de hepatotoxicidad de grados 3 o 4. Se debe considerar la posibilidad de administrar corticosteroides en caso de reacciones adversas de grado ≥ 2 (ver sección Posología y forma de administración).

Pacientes excluidos de los ensayos clínicos
Se excluyeron de los ensayos clínicos a los pacientes en las siguientes situaciones: metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC), antecedentes de enfermedad autoinmune o enfermedad autoinmune activa, antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, trasplante de órganos, situaciones que precisaban supresión inmunitaria terapéutica o infección activa por el VIH, o hepatitis B o C.

Contenido de sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

No se han realizado estudios de interacciones con avelumab. Avelumab se metaboliza principalmente a través de vías catabólicas, por lo que no se prevé que tenga interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

Mujeres en edad fértil / métodos anticonceptivos
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas mientras se encuentren en tratamiento con avelumab y que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el mismo y al menos 1 mes después de la última dosis de avelumab.

Embarazo
No hay datos, o estos son limitados, relativos al uso de avelumab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios en animales para la reproducción con avelumab. No obstante, en los modelos gestacionales murinos, el bloqueo de la señalización de PD-L1 ha demostrado perturbar la tolerancia al feto y generar un aumento de pérdidas fetales (ver sección 5.3). Estos resultados indican un posible riesgo, basado en su mecanismo de acción, de que la administración de avelumab durante el embarazo cause daños fetales, incluidas tasas aumentadas de aborto o de niños que nacen muertos. Se sabe que las inmunoglobulinas humanas de clase IgG1 atraviesan la barrera placentaria. Por lo tanto, existe la posibilidad de transmisión de avelumab de la madre al feto en desarrollo. No se recomienda utilizar avelumab durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con avelumab.

Lactancia
Se desconoce si avelumab se excreta en la leche materna. Dado que se sabe que los anticuerpos pueden secretarse en la leche materna, no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe aconsejar a las mujeres en periodo de lactancia que no den el pecho durante el tratamiento ni al menos durante 1 mes después de la última dosis debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los niños lactantes.

Fertilidad
Se desconoce el efecto de avelumab sobre la fertilidad masculina y femenina. Aunque no se han realizado estudios para evaluar el efecto de avelumab sobre la fertilidad, en los estudios de toxicidad a dosis repetidas de 1 mes y 3 meses de duración en monos, no hubo efectos notables sobre los órganos reproductores femeninos (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad).

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

La influencia de avelumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula. Se ha notificado fatiga tras la administración de avelumab (ver sección 4.8). Se debe aconsejar a los pacientes que obren con cautela a la hora de conducir o manejar maquinaria hasta que estén seguros de que avelumab no les afecta adversamente.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

Las reacciones adversas con las que más frecuentemente se asocia avelumab son de origen inmunitario. La mayoría, incluidas las graves, se resolvieron tras el inicio de un tratamiento médico adecuado o la retirada de avelumab (ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” más abajo).

Carcinoma de células de Merkel: Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de avelumab en monoterapia se ha evaluado en 1.738 pacientes con tumores sólidos, incluido el CCM metastásico, que recibieron 10 mg/kg de avelumab cada 2 semanas en los ensayos clínicos. En esta población de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes con avelumab fueron fatiga (32,4%), náuseas (25,1%), diarrea (18,9%), disminución del apetito (18,4%), estreñimiento (18,4%), reacciones asociadas a una perfusión (17,1%), pérdida de peso (16,6%) y vómitos (16,2%). Las reacciones adversas de grado ≥ 3 más frecuentes fueron anemia (6,0%), disnea (3,9%) y dolor abdominal (3,0%). Las reacciones adversas graves fueron reacciones adversas de origen inmunitario y reacciones asociadas a una perfusión (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas
En la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas notificadas para 88 pacientes con CCM metastásico y para 1.650 pacientes en un ensayo fase I con tumores sólidos. En ambos ensayos, avelumab se administró en dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas. Estas reacciones se presentan por el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2: Reacciones adversas en los pacientes tratados con avelumab en monoterapia en el ensayo clínico EMR100070-003 y reacciones adversas en un ensayo fase I (EMR100070-001) con tumores sólidos

Frecuencia Reacciones adversas
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes Anemia
Frecuentes Linfopenia
Poco frecuentes Trombocitopenia, eosinofilia§
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes Hipersensibilidad a fármaco, reacción anafiláctica por hipersensibilidad, hipersensibilidad de tipo 1
Trastornos endocrinos
Frecuentes Hipotiroidismo*
Poco frecuentes Insuficiencia suprarrenal*, hipertiroidismo*, tiroiditis*, tiroiditis autoinmune*, insuficiencia adrenocortical aguda*, hipotiroidismo autoinmune*, hipopituitarismo*
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes Disminución del apetito
Poco frecuentes Diabetes mellitus*, diabetes mellitus de tipo 1*
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes Cefalea, mareo, neuropatía periférica
Poco frecuentes Síndrome de Guillain-Barré*
Trastornos oculares
Poco frecuentes Uveítis*
Trastornos cardiacos
Raras Miocarditis*
Trastornos vasculares
Frecuentes Hipertensión, hipotensión
Poco frecuentes Rubefacción
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes Tos, disnea
Frecuentes Neumonitis*
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, dolor abdominal
Frecuentes Boca seca
Poco frecuentes Colitis*, colitis autoinmune*, enterocolitis*, íleo
Raras Pancreatitis*
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes Hepatitis autoinmune*, fallo hepático agudo*, insuficiencia hepática*, hepatitis*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes Erupción*, prurito*, erupción maculopapular*, piel seca
Poco frecuentes Erupción pruriginosa*, eritema*, erupción generalizada*, psoriasis*, erupción eritematosa*, erupción macular*, erupción papular*, dermatitis exfoliativa*, eritema multiforme*, penfigoide*, prurito generalizado*, eccema, dermatitis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes Dolor de espalda, artralgias
Frecuentes Mialgia
Poco frecuentes Miositis*
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes Nefritis tubulointersticial*
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes Fatiga, pirexia, edema periférico
Frecuentes Astenia, escalofríos, síndrome pseudogripal
Poco frecuentes Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica*
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes Pérdida de peso
Frecuentes Gamma-glutamil transferasa elevada, fosfatasa alcalina sanguínea elevada, amilasa elevada, lipasa elevada, creatinina sanguínea elevada
Poco frecuentes Alanina aminotransferasa (ALT) elevada*, aspartato aminotransferasa (AST) elevada*, creatina fosfocinasa sanguínea elevada*, transaminasas elevadas*
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Muy frecuentes Reacción asociada a una perfusión

§ Reacción solo observada en el ensayo EMR100070-003 (parte B) tras el corte de los datos del análisis combinado, con el que se estimó la frecuencia
* Reacción adversa de origen inmunitario según la revisión médica.

Carcinoma de células renales: Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de avelumab en combinación con axitinib se ha evaluado en 489 pacientes con CCR avanzado que recibieron 10 mg/kg de avelumab cada 2 semanas y axitinib 5 mg por vía oral dos veces al día en dos ensayos clínicos. En esta población de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea (62,8%), hipertensión (49,3%), fatiga (42,9%), náuseas (33,5%), disfonía (32,7%), disminución del apetito (26,0%), hipotiroidismo (25,2%), tos (23,7%), cefalea (21,3%), disnea (20,9%) y artralgias (20,9%).

Tabla de reacciones adversas
En la Tabla 3 se presentan las reacciones adversas notificadas para 489 pacientes con CCR avanzado tratados en dos ensayos clínicos con avelumab en combinación con axitinib. Estas reacciones se presentan por el sistema de clasificación de órganos y frecuencias. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 3: Reacciones adversas en los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib en los ensayos clínicos B9991002 y B9991003

Frecuencia Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones
Poco frecuentes Erupción pustular
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes Anemia, trombocitopenia
Poco frecuentes Linfopenia, eosinofilia
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes Hipersensibilidad
Trastornos endocrinos
Muy frecuentes Hipotiroidismo
Frecuentes Hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, tiroiditis
Poco frecuentes Tiroiditis autoinmune, hipofisitis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes Disminución del apetito
Frecuentes Hiperglucemia
Poco frecuentes Diabetes mellitus, diabetes mellitus de tipo 1
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes Cefalea, mareo
Frecuentes Neuropatía periférica
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes Miocarditis
Trastornos vasculares
Muy frecuentes Hipertensión
Frecuentes Hipotensión, rubefacción
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes Disfonía, tos, disnea
Frecuentes Neumonitis
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Diarrea, náuseas, estreñimiento, vómitos, dolor abdominal
Frecuentes Boca seca, colitis
Poco frecuentes Colitis autoinmune, pancreatitis autoinmune, enterocolitis, íleo, pancreatitis necrotizante
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes Anomalías de la función hepática
Poco frecuentes Hepatitis, hepatotoxicidad, hepatitis inmunomediada, trastorno hepático
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes Erupción, prurito
Frecuentes Erupción pruriginosa, erupción maculopapular, prurito generalizado, dermatitis acneiforme, eritema, erupción macular, erupción papular, erupción eritematosa, dermatitis, eccema, erupción generalizada
Poco frecuentes Erupción medicamentosa, eritema multiforme, psoriasis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes Artralgias, dolor de espalda, mialgia
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes Lesión renal aguda
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes Fatiga, escalofríos, astenia, pirexia
Frecuentes Edema periférico, síndrome pseudogripal
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes Pérdida de peso, alanina aminotransferasa (ALT) elevada, aspartato aminotransferasa (AST) elevada
Frecuentes Creatinina sanguínea elevada, amilasa elevada, lipasa elevada, gamma-glutamil transferasa elevada, fosfatasa alcalina sanguínea elevada, creatina fosfocinasa sanguínea elevada, hormona estimulante de la tiroides en sangre disminuida, transaminasas elevadas
Poco frecuentes Prueba de función hepática elevada
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Muy frecuentes Reacción asociada a una perfusión

Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Los datos relativos a las reacciones adversas de origen inmunitario de avelumab en monoterapia se basan en 1.650 pacientes del ensayo fase I EMR100070-001 con tumores sólidos y en 88 pacientes del ensayo EMR100070-003, mientras que los relativos a avelumab en combinación con axitinib se basan en 489 pacientes de los ensayos B9991002 y B9991003 (ver sección Propiedades farmacodinámicas). En la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo se describen las pautas para el control estas reacciones adversas.

Neumonitis de origen inmunitario
En los pacientes tratados con avelumab en monoterapia, el 1,2% (21/1.738) de los pacientes desarrollaron neumonitis de origen inmunitario. De estos pacientes, hubo 1 paciente (0,1%) con desenlace mortal, 1 paciente (0,1%) con neumonitis de origen inmunitario de grado 4 y 5 pacientes (0,3%) con neumonitis de origen inmunitario de grado 3. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la neumonitis de origen inmunitario fue de 2,5 meses (intervalo: 3 días a 11 meses). La mediana de la duración fue de 7 semanas (intervalo: 4 días a más de 4 meses). El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,3% de los pacientes (6/1.738) a causa de una neumonitis de origen inmunitario. Los 21 pacientes con neumonitis de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides y 17 de los 21 pacientes (81%) recibieron corticosteroides a dosis altas durante una mediana de 8 días (intervalo: 1 día a 2,3 meses). La neumonitis de origen inmunitario estaba resuelta en 12 de los 21 pacientes (57%) en el momento del corte de los datos. En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, el 0,6% (3/489) de los pacientes desarrolló neumonitis de origen inmunitario. De estos pacientes, ninguno presentó neumonitis de origen inmunitario de grado ≥ 3. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la neumonitis de origen inmunitario fue de 3,7 meses (intervalo: 2,7 meses a 8,6 meses). La mediana de la duración fue de 2,6 semanas (intervalo: 3,3 semanas a más de 7,9 meses). La neumonitis de origen inmunitario no dio lugar a la suspensión del tratamiento con avelumab en ningún paciente. Los 3 pacientes con neumonitis de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides a dosis altas durante una mediana de 3,3 meses (intervalo: 3 semanas a 22,3 meses). La neumonitis de origen inmunitario estaba resuelta en 2 de los 3 pacientes (66,7%) en el momento del corte de los datos.

Hepatitis de origen inmunitario
En los pacientes tratados con avelumab en monoterapia, el 0,9% (16/1.738) de los pacientes desarrollaron hepatitis de origen inmunitario. De estos pacientes, hubo 2 (0,1%) con desenlace mortal y 11 (0,6%) con hepatitis de origen inmunitario de grado 3. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la hepatitis de origen inmunitario fue de 3,2 meses (intervalo: 1 semana a 15 meses). La mediana de la duración fue de 2,5 meses (intervalo: 1 día a más de 7,4 meses). El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,5% de los pacientes (9/1.738) a causa de una hepatitis de origen inmunitario. Los 16 pacientes con hepatitis de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides y 15 de los 16 (94%) recibieron corticosteroides a dosis altas durante una mediana de 14 días (intervalo: 1 día a 2,5 meses). La hepatitis de origen inmunitario estaba resuelta en 9 de los 16 pacientes (56%) en el momento del corte de los datos. En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, el 6,3% (31/489) de los pacientes desarrolló hepatitis de origen inmunitario. De estos pacientes, hubo 18 (3,7%) con hepatitis de origen inmunitario de grado 3 y 3 (0,6%) con hepatitis de origen inmunitario de grado 4. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la hepatitis de origen inmunitario fue de 2,3 meses (intervalo: 2,1 semanas a 14,5 meses). La mediana de la duración fue de 2,1 semanas (intervalo: 2 días a 8,9 meses). El tratamiento con avelumab se suspendió en el 4,7% de los pacientes (23/489) a causa de una hepatitis de origen inmunitario. Los 31 pacientes con hepatitis de origen inmunitario recibieron tratamiento para la hepatitis: 30 (96.8%) recibieron corticosteroides y 1 recibió tratamiento inmunodepresor no esteroideo. Veintiocho de los 31 pacientes (90,3%) recibieron corticosteroides a dosis altas durante una mediana de 2,4 semanas (intervalo: 1 día a 10,2 meses). La hepatitis de origen inmunitario estaba resuelta en 27 de los 31 pacientes (87,1%) en el momento del corte de los datos.

Colitis de origen inmunitario
En los pacientes tratados con avelumab en monoterapia, el 1,5% de los pacientes (26/1.738) desarrolló colitis de origen inmunitario. De estos pacientes, hubo 7 (0,4%) con colitis de origen inmunitario de grado 3. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la colitis de origen inmunitario fue de 2,1 meses (intervalo: 2 días a 11 meses). La mediana de la duración fue de 6 semanas (intervalo: 1 día a más de 14 meses). El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,5% de los pacientes (9/1.738) a causa de una colitis de origen inmunitario. Los 26 pacientes con colitis de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides y 15 de los 26 (58%) recibieron corticosteroides en dosis altas durante una mediana de 19 días (intervalo: 1 día a 2,3 meses). La colitis de origen inmunitario estaba resuelta en 18 (70%) de los 26 pacientes en el momento del corte de los datos. En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, el 2,7% de los pacientes (13/489) desarrolló colitis de origen inmunitario. De estos pacientes, hubo 9 (1,8%) con colitis de origen inmunitario de grado 3. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la colitis de origen inmunitario fue de 5,1 meses (intervalo: 2,3 semanas a 14 meses). La mediana de la duración fue de 1,6 semanas (intervalo: 1 día a más de 9 meses). El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,4% de los pacientes (2/489) a causa de una colitis de origen inmunitario. Los 13 pacientes con colitis de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides y 12 de los 13 (92,3%) recibieron corticosteroides en dosis altas durante una mediana de 2,3 semanas (intervalo: 5 días a 4,6 meses). La colitis de origen inmunitario estaba resuelta en 10 (76,9%) de los 13 pacientes en el momento del corte de los datos.

Pancreatitis de origen inmunitario
En ensayos clínicos de diversos tipos de tumores se produjo pancreatitis de origen inmunitario en menos del 1% (1/4.000) de los pacientes tratados con avelumab en monoterapia y en el 0,6% (3/489) de los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, incluidos 2 pacientes (0,4%) con desenlace mortal.

Miocarditis de origen inmunitario
En ensayos clínicos de diversos tipos de tumores se produjo miocarditis de origen inmunitario en menos del 1% (5/4.000) de los pacientes tratados con avelumab en monoterapia y en el 0,6% (3/489) de los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, incluidos 2 pacientes (0,4%) con desenlace mortal.

Endocrinopatías de origen inmunitario
Trastornos tiroideos
En los pacientes tratados con avelumab en monoterapia, el 6% de los pacientes (98/1.738) presentó trastornos tiroideos de origen inmunitario, incluidos 90 pacientes (5%) con hipotiroidismo, 7 (0,4%) con hipertiroidismo y 4 (0,2%) con tiroiditis. De estos pacientes, hubo 3 (0,2%) con trastornos tiroideos de origen inmunitario de grado 3. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de los trastornos tiroideos fue de 2,8 meses (intervalo: 2 semanas a 13 meses). La mediana de la duración no fue estimable (intervalo: 1 día a más de 26 meses). El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,1%de los pacientes (2/1.738) a causa de trastornos tiroideos de origen inmunitario. Los trastornos tiroideos se habían resuelto en 7 (7%) de los 98 pacientes en el momento del corte de los datos. En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, el 24,7% de los pacientes (121/489) presentó trastornos tiroideos de origen inmunitario, incluidos 111 pacientes (22,7%) con hipotiroidismo, 17 (3,5%) con hipertiroidismo y 7 (1,4%) con tiroiditis. De estos pacientes, hubo 2 (0,4%) con trastornos tiroideos de origen inmunitario de grado 3. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de los trastornos tiroideos fue de 2,8 meses (intervalo: 3,6 semanas a 19,3 meses). La mediana de la duración no fue estimable (intervalo: 8 días a más de 23,9 meses). El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,2% de los pacientes (1/489) a causa de trastornos tiroideos de origen inmunitario. Los trastornos tiroideos se habían resuelto en 15 (12,4%) de los 121 pacientes en el momento del corte de los datos.

Insuficiencia suprarrenal
En los pacientes tratados con avelumab en monoterapia, el 0,5% de los pacientes (8/1.738) desarrolló insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario. De estos pacientes, hubo 1 (0,1%) con insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario de grado 3. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario fue de 2,5 meses (intervalo: 1 día a 8 meses). La mediana de la duración no fue estimable (intervalo: 2 días a más de 6 meses). El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,1% de los pacientes (2/1.738) a causa de una insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario. Los 8 pacientes con insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides y 4 (50%) de ellos recibieron corticosteroides sistémicos a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona o equivalente), seguidos de una pauta de disminución progresiva de la dosis durante una mediana de 1 día (intervalo: 1 día a 24 días). La insuficiencia suprarrenal se había resuelto en 1 paciente tratado con corticoides en el momento del corte de los datos. En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, el 1,8% de los pacientes (9/489) desarrolló insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario. De estos pacientes, hubo 2 (0,4%) con insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario de grado 3. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario fue de 5,5 meses (intervalo: 3,6 semanas a 8,7 meses). La mediana de la duración fue de 2,8 meses (intervalo: 3 días a más de 15,5 meses). La insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario no dio lugar a la suspensión del tratamiento con avelumab en ningún paciente. Ocho pacientes (88,9%) con insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides y 2 (25%) de ellos recibieron corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona o equivalente) durante una mediana de 8 días (intervalo: 5 días a 11 días). La insuficiencia suprarrenal se había resuelto en 4 de los 9 pacientes (44,4%) en el momento del corte de los datos.

Diabetes mellitus de tipo 1
En los pacientes tratados con avelumab en monoterapia se produjo diabetes mellitus de tipo 1 sin etiología alternativa en el 0,1% de los pacientes (2/1.738), incluidas dos reacciones de grado 3 que llevaron a la suspensión permanente del tratamiento con avelumab. En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, se produjo diabetes mellitus de tipo 1 sin etiología alternativa en el 1,0% de los pacientes (5/489). De estos pacientes, hubo 1 (0,2%) con diabetes mellitus de tipo 1 de grado 3. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la diabetes mellitus de tipo 1 fue de 1,9 meses (intervalo: 1,1 meses a 7,3 meses). El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,2% de los pacientes (1/489) a causa de una diabetes mellitus de tipo 1. Los 5 pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 recibieron tratamiento con insulina. La diabetes mellitus de tipo 1 no se había resuelto en ninguno de los pacientes en el momento del corte de los datos.

Nefritis y disfunción renal de origen inmunitario
En los pacientes tratados con avelumab en monoterapia se produjo nefritis de origen inmunitario en el 0,1% de los pacientes (1/1.738) tratados con avelumab, que llevó a la suspensión permanente del tratamiento con avelumab. En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, se produjo nefritis de origen inmunitario en el 0,4% de los pacientes (2/489). De estos pacientes, hubo 2 (0,4%) con nefritis de origen inmunitario de grado 3. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la nefritis de origen inmunitario fue de 1,2 meses (intervalo: 2,9 semanas a 1,8 meses). La mediana de la duración fue de 1,3 semanas (intervalo: más de 4 días a 1,3 semanas). La nefritis de origen inmunitario no dio lugar a la suspensión del tratamiento con avelumab en ningún paciente. Los 2 pacientes con nefritis de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides a dosis altas durante una mediana de 1,1 semanas (intervalo: 3 días a 1,9 semanas). La nefritis de origen inmunitario se había resuelto en 1 de los 2 pacientes (50%) en el momento del corte de los datos.

Hepatotoxicidad (en combinación con axitinib)
En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, se notificaron elevaciones de grados 3 y 4 de los niveles de ALT y AST en el 9% y en el 7% de los pacientes, respectivamente. En los pacientes con niveles de ALT ≥ 3 veces por encima del LSN (grados 2-4, n = 82), los niveles de ALT se resolvieron a grados 0-1 en el 92% de los casos. En los 73 pacientes a los que se reanudó el tratamiento con avelumab (59%) o axitinib (85%) en monoterapia o con ambos (55%), el 66% no experimentó una recidiva de niveles de ALT ≥ 3 veces por encima del LSN.

Inmunogenicidad
De los 1.738 pacientes tratados con avelumab en dosis de 10 mg/kg en forma de perfusión intravenosa cada 2 semanas, 1.627 fueron evaluables para la búsqueda de anticuerpos contra el fármaco (ACF) surgidos durante el tratamiento y 96 (5,9%) presentaron un resultado positivo. En los pacientes positivos para ACF, puede existir un riesgo aumentado de reacciones asociadas a una perfusión (alrededor de un 40% y un 25% en los pacientes que presentaron alguna vez un resultado positivo para ACF y en los pacientes que nunca presentaron un resultado positivo para ACF, respectivamente). De acuerdo con los datos disponibles, incluida la baja incidencia de inmunogenicidad, la repercusión de los ACF sobre la farmacocinética, la eficacia y la seguridad es incierta, mientras que se desconoce la repercusión de los anticuerpos neutralizantes (nAc). De los 480 pacientes con al menos un resultado de ACF válido en cualquier momento tratados con avelumab en dosis de 10 mg/kg en forma de perfusión intravenosa cada 2 semanas en combinación con axitinib 5 mg dos veces al día, 453 fueron evaluables para la búsqueda de ACF surgidos durante el tratamiento y 66 (14,6%) presentaron un resultado positivo. En la población con CCR se utilizó un nuevo método de detección de ACF con sensibilidad mejorada y tolerancia al fármaco. En conjunto, no hubo datos indicativos de alteraciones en el perfil farmacocinético, de aumento de la incidencia de las reacciones asociadas a una perfusión ni de efectos sobre la eficacia con el desarrollo de anticuerpos contra avelumab.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano https: www.notificaRAM.es.

Menu  4.9 - Sobredosificación de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

Se notificaron tres pacientes que habían recibido sobredosis de un 5% a un 10% por encima de la dosis recomendada de avelumab. Los pacientes no presentaron síntomas, no necesitaron tratamiento para la sobredosis y prosiguieron el tratamiento con avelumab. En caso de sobredosis, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes en busca de signos o síntomas de reacciones adversas. El tratamiento está dirigido al control de los síntomas.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC31.

Mecanismo de acción:
Avelumab es un anticuerpo monoclonal humano de clase IgG1 (inmunoglobulina G1) dirigido contra el ligando de muerte programada 1 (PD-L1). Avelumab se une al PD-L1 y bloquea la interacción entre este y los receptores de muerte programada 1 (PD-1) y B7.1. Esto elimina los efectos supresores de PD-L1 sobre los linfocitos T CD8+ citotóxicos, con la consiguiente restauración de las respuestas antitumorales de los linfocitos T. Avelumab también ha mostrado inducir la lisis directa mediada por linfocitos “natural killer” (NK) de las células tumorales mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC por sus siglas en inglés).

Eficacia clínica y seguridad: Carcinoma de células de Merkel (ensayo EMR100070-003)
La eficacia y seguridad de avelumab se investigó en el ensayo EMR100070-003, con dos partes. La Parte A fue un ensayo multicéntrico de un solo grupo realizado en pacientes con CCM metastásico confirmado mediante histología, cuya enfermedad había progresado durante o después de la administración de quimioterapia para enfermedad metastásica a distancia, con una esperanza de vida superior a 3 meses. La Parte B incluyó pacientes con CCM metastásico confirmado mediante histología que nunca habían recibido tratamiento sistémico en un contexto de metástasis. Se excluyó a los pacientes con antecedentes de/o con metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC), antecedentes de enfermedad autoinmune o enfermedad autoinmune activa, antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, trasplante de órganos, situaciones que precisaban supresión inmunitaria terapéutica o infección activa por el VIH, o hepatitis B o C. Los pacientes recibieron avelumab en dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Los pacientes con progresión radiológica de la enfermedad no asociada a un deterioro clínico significativo, definido como la ausencia de síntomas nuevos o de empeoramiento de los síntomas, ausencia de cambios en el estado funcional durante más de dos semanas y ausencia de necesidad de tratamiento de rescate, podían proseguir el tratamiento. Se realizaron evaluaciones de la respuesta tumoral cada 6 semanas por parte de un Comité Independiente de Revisión de Criterios de Valoración (CIRCV), utilizando los Criterios de Evaluación de la Respuesta en los Tumores Sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours: RECIST) v1.1. En la Parte A, la variable principal de valoración de la eficacia fue la mejor respuesta global confirmada; las variables secundarias de valoración de la eficacia fueron la duración de la respuesta (DR) y la supervivencia libre de progresión (SLP). En la Parte A, se realizó un análisis de eficacia en los 88 pacientes tras un seguimiento mínimo de 36 meses. Los pacientes recibieron una mediana de 7 dosis de avelumab (intervalo: 1 dosis a 95 dosis) y la mediana de la duración del tratamiento fue de 17 semanas (intervalo: 2 a 208 semanas). De los 88 pacientes, 65 (74%) eran hombres, la mediana de la edad era de 73 años (intervalo: 33 a 88 años), 81 pacientes (92%) eran caucásicos y 49 (56%) y 39 (44%) tenían un estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 y 1, respectivamente. Globalmente, se notificó que 52 pacientes (59%) habían recibido 1 tratamiento anticanceroso previo para CCM, 26 (30%) 2 tratamientos previos y 10 (11%) 3 o más tratamientos previos. Cuarenta y siete (53%) pacientes tenían metástasis viscerales. En la Tabla 4 se resumen las variables de eficacia en los pacientes tratados con avelumab a la dosis recomendada del ensayo EMR100070-003, Parte A, con un seguimiento mínimo de 36 meses.

Tabla 4: Respuesta a avelumab en dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas en los pacientes con CCM metastásico del ensayo EMR100070-003 (Parte A)*

Variables de eficacia (Parte A)
(según RECIST v1.1, CIRCV)
Resultados
(N=88)
Tasa de respuesta objetiva (TRO)
  Tasa de respuesta, RC+RP** n (%)
  (IC del 95%)

29 (33,0%)
(23,3, 43,8)
Mejor respuesta global (MRG) confirmada
  Respuesta completa (RC)** n (%)
  Respuesta parcial (RP)** n (%)

10 (11,4%)
19 (21,6%)
Duración de la respuesta (DR)a
  Mediana, meses
  (IC del 95%)
  Mínima, máxima (meses)
  ≥ 6 meses mediante K-M (IC del 95%)
  ≥ 12 meses mediante K-M (IC del 95%)
  ≥ 24 meses mediante K-M (IC del 95%)
  ≥ 36 meses mediante K-M (IC del 95%)

40,5
(18, no estimable)
2,8, 41,5+
93% (75, 98)
71% (51, 85)
67% (47, 82)
52% (26,73)
Supervivencia libre de progresión (SLP)
  Mediana de la SLP, meses
  (IC del 95%)
  Tasa de SLP a los 6 meses por K-M (IC del 95%)
  Tasa de SLP a los 12 meses por K-M (IC del 95%)
  Tasa de SLP a los 24 meses por K-M (IC del 95%)
  Tasa de SLP a los 36 meses por K-M (IC del 95%)

2,7
(1,4, 6,9)
40% (29, 50)
29% (19, 39)
26% (16, 36)
21% (12,32)

IC: intervalo de confianza;
RECIST: Criterios de Evaluación de la Respuesta en los Tumores Sólidos;
CIRCV: Independent Endpoint Review Committee (Comité Independiente de Revisión de los Criterios de Valoración);
K-M: Kaplan-Meier;
+ denota un valor censurado
* Datos de eficacia con un seguimiento mínimo de 36 meses (fecha de corte: 14 de septiembre de 2018)
** La RC o la RP se confirmó en una evaluación posterior del tumor
a Basada en el número de pacientes con respuesta confirmada (RC o RP).

La mediana del tiempo transcurrido hasta la respuesta fue de 6 semanas (intervalo: 6 semanas a 36 semanas) después de la primera dosis de avelumab. Veintidós de los 29 pacientes (76%) con respuesta respondieron en un plazo de 7 semanas después de la primera dosis de avelumab. En la Figura 1 se presenta la curva de Kaplan-Meier de la SLP de los 88 pacientes (Parte A) con CCM metastásico.

Figura 1: Estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) según RECIST v1.1, CIRCV (Parte A, seguimiento mínimo de 36 meses)

Se evaluaron muestras tumorales en busca de expresión de PD-L1 en las células del tumor y de poliomavirus de células de Merkel (PCM) utilizando un ensayo inmunohistoquímico (IHQ) de investigación. En la Tabla 5 se resumen la expresión de PD-L1 y el estado con respecto al PCM de los pacientes con CMM metastásico del ensayo EMR100070-003 (Parte A).

Tabla 5: Tasas de respuesta objetiva según la expresión de PD-L1 y el estado del tumor con respecto al PCM de los pacientes con CMM metastásico del ensayo EMR100070-003 (Parte A)

  Avelumab
TRO (IC del 95%)
Expresión de PD-L1 en el corte del 1%
  Positivos (n=58)
  Negativos (n=16)
N=74a
36,2% (24,0, 49,9)
18,8% (4,0, 45,6)
Expresión de PD-L1 en el corte del 5%
  Positivos (n=19)
  Negativos (n=55)
N=74a
57,9% (33,5, 79,7)
23,6% (13,2, 37,0)
Estado del tumor con respecto al PCM-IHQ
  Positivos (n=46)
  Negativos (n=31)
N=77b
28,3% (16,0, 43,5)
35,5% (19,2, 54,6)

IHQ: inmunohistoquímica;
PCM: poliomavirus de células de Merkel;
TRO: tasa de respuesta objetiva
a Basado en los datos de los pacientes evaluables para PD-L1
b Basado en los datos de los pacientes evaluables para el PCM mediante inmunohistoquímica (IHQ)

No se ha establecido la utilidad clínica del PD-L1 como biomarcador predictivo en el CCM.

En la Parte B, la variable principal de la eficacia fue la respuesta duradera, definida como una respuesta objetiva (respuesta completa [RC] o respuesta parcial [RP]) con una duración de al menos 6 meses; entre las variables secundarias se encontraban la MRG, la DR, la SLP y la SG. En el análisis preliminar predefinido para la Parte B se incluyó a 39 pacientes que recibieron al menos una dosis de avelumab y a 29 pacientes con un seguimiento mínimo de 13 semanas en el momento del corte de los datos (fecha de corte: 24 de marzo de 2017). De los 39 pacientes, 30 (77%) eran varones, la mediana de la edad era de 75 años (intervalo: 47 a 88 años), 33 (85%) eran caucásicos y 31 (79%) y 8 (21%) tenían un estado funcional ECOG de 0 y 1, respectivamente. Las variables de eficacia se basaron en 29 pacientes con 13 semanas de seguimiento. La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 62,1% (IC del 95%: 42,3, 79,3), con una respuesta completa notificada en 4 (14%) pacientes y una respuesta parcial en 14 (48%). La mediana de la duración de la respuesta no fue estimable (IC del 95%: 4 meses, no estimable), con una duración mínima de 1,2 meses a una duración máxima de 8,3 meses. El análisis de la supervivencia libre de progresión (SLP) se basó en 39 pacientes que recibieron al menos una dosis de avelumab, con una mediana de la SLP de 9,1 meses (IC del 95%: 1,9, no estimable) y una tasa de SLP a los 3 meses estimada por Kaplan-Meier del 67% (IC del 95%: 48, 80). Una vez completada la inclusión de pacientes para la Parte B, se realizó un análisis preliminar posterior con 116 pacientes que recibieron al menos una dosis de avelumab y con un seguimiento de al menos 7 meses en el momento del corte de los datos (fecha de corte: 14 de septiembre de 2018). De los 116 pacientes, 81 (70%) eran varones, la mediana de la edad era de 74 años (intervalo: 41 a 93 años), 75 (65%) eran caucásicos y 72 (62%) y 44 (38%) tenían un estado funcional ECOG de 0 y 1, respectivamente. En la Tabla 6 se resume el análisis preliminar posterior de las variables de eficacia, incluida una estimación por Kaplan-Meier de las tasas de DR y SLP a los 6 meses, en los pacientes tratados con avelumab a la dosis recomendada en el ensayo EMR100070-003, Parte B.

Tabla 6: Análisis preliminar posterior de la respuesta a avelumab en dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas en los pacientes con CCM metastásico del ensayo EMR100070-003 (Parte B)*

Variables de eficacia (Parte B)
(según RECIST v1.1, CIRCV)
Resultados
(N=116)
Tasa de respuesta objetiva (TRO)
  Tasa de respuesta, RC+RP** n (%)
  (IC del 95%)

46 (39,7%)
(30,7, 49,2)
Mejor respuesta global (MRG) confirmada
  Respuesta completa (RC)** n (%)
  Respuesta parcial (RP)** n (%)

16 (13,8%)
30 (25,9%)
Duración de la respuesta (DR)a
  Mediana, meses
  (IC del 95%)
  Mínima, máxima (meses)
  ≥ 3 meses mediante K-M (IC del 95%)
  ≥ 6 meses mediante K-M (IC del 95%)
  ≥ 12 meses mediante K-M (IC del 95%)

15,2
(10,2, no estimable)
1,2, 22,1
89% (75, 95)
78% (62, 87)
60% (40, 75)
Supervivencia libre de progresión (SLP)
  Mediana de la SLP, meses
  (IC del 95%)
  Tasa de SLP a los 3 meses por K-M (IC del 95%)
  Tasa de SLP a los 6 meses por K-M (IC del 95%)
  Tasa de SLP a los 12 meses por K-M (IC del 95%)

4,1
(1,4, 6,1)
51% (42, 60)
41% (32, 50)
29% (21, 38)

IC: intervalo de confianza; RECIST: Criterios de Evaluación de la Respuesta en los Tumores Sólidos;
CIRCV: Independent Endpoint Review Committee (Comité Independiente de Revisión de los Criterios de Valoración);
K-M: Kaplan-Meier
* Datos de eficacia con un seguimiento mínimo de 7 meses (fecha de corte: 14 de septiembre de 2018)
** La RC o la RP se confirmó en una evaluación posterior del tumor
a Basada en el número de pacientes con respuesta confirmada (RC o RP)

En la Figura 2 se presenta la curva de Kaplan-Meier de la SLP derivada del análisis preliminar posterior de los 116 pacientes incluidos en la Parte B con un seguimiento mínimo de 7 meses.

Figura 2: Estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) según RECIST v1.1, CIRCV (Parte B, N=116)

Carcinoma de células renales (estudio B9991003)
La eficacia y seguridad de avelumab en combinación con axitinib se demostró en el estudio B9991003, un ensayo multicéntrico, abierto y aleatorizado sobre avelumab en combinación con axitinib en 886 pacientes con CCR con componente de células claras avanzado o metastásico no tratado. Se incluyó a los pacientes independientemente de los grupos de riesgo pronóstico o del resultado de la expresión tumoral de PD-L1, y los pacientes tenían que presentar al menos una lesión medible conforme a la definición de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en los Tumores Sólidos (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), versión 1.1, que no hubiera sido irradiada previamente. No podían participar en el estudio los pacientes con terapia sistémica previa dirigida a CCR avanzado o metastásico; tratamiento inmunoterapéutico sistémico previo con IL-2, IFN α o anticuerpos contra PD-1, PD-L1 o CTLA-4 o metástasis cerebrales activas; enfermedad autoinmunitaria activa que pudiera empeorar al recibir fármacos inmunoestimuladores; antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años anteriores; trasplante de órganos. La aleatorización se estratificó de acuerdo con el estado funcional (EF) del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 frente a 1) y según la región (Estados Unidos, Canadá/Europa Occidental, resto del mundo). Los pacientes se asignaron aleatoriamente (1:1) a uno de los siguientes grupos de tratamiento: -Avelumab en dosis de 10 mg/kg en perfusión intravenosa cada 2 semanas en combinación con axitinib en dosis de 5 mg dos veces al día por vía oral (N=442). Los pacientes que toleraran el tratamiento con axitinib en dosis de 5 mg dos veces al día sin acontecimientos adversos relacionados con el axitinib de grado igual o superior a 2 durante 2 semanas consecutivas podían aumentar la dosis a 7 mg y posteriormente a 10 mg dos veces al día. El tratamiento con axitinib podía interrumpirse o reducirse a una dosis de 3 mg dos veces al día y posteriormente a 2 mg dos veces al día para controlar la toxicidad. Sunitinib en dosis de 50 mg una vez al día por vía oral durante 4 semanas seguido de 2 semanas de descanso (N=444) hasta la progresión radiográfica o clínica o la aparición de toxicidad inaceptable. El tratamiento con avelumab y axitinib continuó hasta la progresión de la enfermedad conforme a la definición de los criterios RECIST v1.1 determinada mediante una revisión central independiente enmascarada (RCIE) o la aparición de toxicidad inaceptable. Se permitió la administración de avelumab y axitinib tras la progresión de la enfermedad conforme a los criterios RECIST de acuerdo con la evaluación por parte del investigador de la relación beneficio-riesgo y del estado clínico del paciente, incluidos el estado funcional, los síntomas clínicos, los acontecimientos adversos y los datos de laboratorio. La mayoría (n=160, 71,4%) de los pacientes con progresión de la enfermedad continuó el tratamiento con ambos medicamentos tras la progresión. La evaluación del estado del tumor se realizó en el momento basal, tras la aleatorización a las 6 semanas, posteriormente cada 6 semanas hasta 18 meses después de la aleatorización, y cada 12 semanas a continuación hasta la documentación de la confirmación de la progresión de la enfermedad mediante una RCIE. Las variables principales de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada mediante una RCIE utilizando los criterios RECIST v1.1, y la supervivencia global (SG) en el tratamiento de primera línea de los pacientes con CCR avanzado que presentaban tumores positivos para PD-L1 (nivel de expresión de PD-L1 ≥ 1%). Las variables secundarias clave fueron la SLP según la evaluación de la RCIE de acuerdo con RECIST v1.1 y la SG independientemente de la expresión de PD-L1. El estado con respecto a PD-L1 se determinó mediante inmunohistoquímica. Las variables secundarias adicionales fueron la respuesta objetiva (RO), el tiempo transcurrido hasta la respuesta (TTR) y la duración de la respuesta (DR). Las características de la población del estudio fueron las siguientes: la mediana de edad era de 61 años (intervalo: 27,0 a 88,0), el 38% de los pacientes tenían una edad igual o superior a 65 años, el 75% eran varones y el 75% blancos y la puntuación funcional ECOG era 0 (63%) o 1 (37%). La distribución de los pacientes según los grupos de riesgo del Consorcio de bases de datos internacional del carcinoma de células renales metastásico (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium: IMDC) fue un 21% favorable, un 62% intermedio y un 16% adverso. La distribución de los pacientes según los grupos de riesgo del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) fue un 22% favorable, un 65% intermedio y un 11% adverso. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 7 y la Figura 3 con arreglo a una fecha de corte de los datos de 28 de enero de 2019. Con una mediana de seguimiento de la SG de 19 meses, los datos de SG eran inmaduros con un 27% de muertes. La hazard ratio observada para la SG era de 0,80 (IC del 95%: 0,616, 1,027) para avelumab en combinación con axitinib en comparación con sunitinib.

Tabla 7: Resultados de eficacia del estudio B9991003 en pacientes independientemente de la expresión de PD-L1

Variables de eficacia
(según la evaluación de la RCIE)
Avelumab más axitinib
(N=442)
Sunitinib
(N=444)
Supervivencia libre de progresión (SLP)
  Eventos (%) 229 (52) 258 (58)
  Mediana en meses (IC del 95%) 13,3 (11,1, 15,3) 8,0 (6,7, 9,8)
  Hazard ratio (IC del 95%) 0,69 (0,574, 0,825)
  Valor de p* < 0,0001
  Tasa de SLP a los 12 meses por K-M (IC del 95%)** 52,4% (47,4, 57,2) 39,2% (34,1, 44,2)
  Tasa de SLP a los 18 meses por K-M (IC del 95%)** 43,9% (38,8, 49,0) 29,3% (24,2, 34,6)
Tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada
  Tasa de respuesta objetiva (TRO) n (%) 232 (52,5) 121 (27,3)
  (IC del 95%) 47,7, 57,2 23,2, 31,6
  Respuesta completa (RC) n (%) 17 (3,8) 9 (2,0)
  Respuesta parcial (RP) n (%) 215 (48,6) 112 (25,2)
Tiempo transcurrido hasta la respuesta (TTR)
  Mediana, meses (intervalo) 2,7 (1,2, 20,7) 4,0 (1,2, 18,0)
Duración de la respuesta (DR)
  Mediana, meses (IC del 95%) 18,5 (17,8, NE) NE (16,4, NE)

RCIE: revisión central independiente enmascarada;
IC: intervalo de confianza; NE: no estimable.
* Valor de p unilateral basado en rangos logarítmicos estratificados.
** Los IC se derivan utilizando la transformación log-log con transformación inversa a escala no transformada.

Figura 3: Estimaciones de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión de acuerdo con la evaluación de la RCIE en pacientes independientemente de la expresión de PD-L1

La mejora de la SLP se observó en todos los subgrupos preespecificados.

Figura 4: Diagrama de bosque de la supervivencia libre de progresión basado en la evaluación de la RCIE en pacientes independientemente de la expresión de PD-L1

Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Bavencio en todos los grupos de la población pediátrica para el tratamiento del carcinoma de células de Merkel y el carcinoma de células renales (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Aprobación condicional:

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

La farmacocinética (FC) de avelumab se evaluó utilizando un abordaje de FC poblacional para avelumab como monoterapia y avelumab en combinación con axitinib. De acuerdo con un análisis de FC poblacional para avelumab como monoterapia y en combinación con axitinib, no se prevén diferencias clínicamente significativas en la exposición a avelumab entre ambas situaciones de administración cada 2 semanas en dosis de 800 mg o 10 mg/kg.

Distribución:
Se prevé que avelumab se distribuya por la circulación sistémica y, en menor grado, por el espacio extracelular. El volumen de distribución en el estado estacionario fue de 4,72 l. Coherente con una distribución extravascular limitada, el volumen de distribución de avelumab en el estado estacionario es pequeño. Tal como es de prever para un anticuerpo, avelumab no se une a las proteínas plasmáticas de forma específica.

Eliminación:
De acuerdo con un análisis farmacocinético poblacional en 1.629 pacientes, el valor del aclaramiento (Acl) sistémico total es de 0,59 l/día. En el análisis complementario, se constató que el Acl de avelumab disminuye con el tiempo: la reducción máxima media de mayor magnitud (coeficiente de variación porcentual [CV%]) con respecto al valor basal en diferentes tipos tumorales fue de aproximadamente el 32,1% (CV: 36,2%). Las concentraciones de avelumab correspondientes al estado estacionario se alcanzaron al cabo de unas 4 a 6 semanas (2 a 3 ciclos) de dosis repetidas de 10 mg/kg cada 2 semanas y la acumulación sistémica fue aproximadamente 1,25 veces mayor. La semivida de eliminación (t½) a la dosis recomendada es de 6,1 días según el análisis farmacocinético poblacional.

Linealidad/No linealidad:
La exposición a avelumab aumentó de forma proporcional a la dosis en el intervalo posológico de 10 mg/kg a 20 mg/kg cada 2 semanas. Cuando se administró avelumab en dosis de 10 mg/kg en combinación con axitinib 5 mg, las exposiciones respectivas a avelumab y a axitinib permanecieron sin cambios en comparación con las de cada fármaco administrado por separado. No hubo datos que indicaran un cambio clínicamente relevante en el aclaramiento de avelumab a lo largo del tiempo en los pacientes con CCR avanzado.

Poblaciones especiales:
Un análisis farmacocinético poblacional no sugirió diferencias en el aclaramiento sistémico total de avelumab en función de la edad, el sexo, la raza, el estado PD-L1, la carga tumoral, la insuficiencia renal y la insuficiencia hepática leve o moderada. El aclaramiento sistémico total aumenta con el peso corporal. La exposición en el estado estacionario fue aproximadamente uniforme a lo largo de un amplio intervalo de pesos corporales (30 a 204 kg) para una administración posológica normalizada con respecto al peso corporal.

Insuficiencia renal
No se encontraron diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento de avelumab entre los pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular [TFG]: 60 a 89 ml/min, aclaramiento de creatinina según Cockcroft-Gault [AclCr]); n=623), moderada (TFG: 30 a 59 ml/min, n=320) y los pacientes con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min, n=671). Avelumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG: 15 a 29 ml/min).

Insuficiencia hepática
No se encontraron diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento de avelumab entre los pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina ≤ LSN y AST > LSN o bilirrubina entre 1 y 1,5 veces por encima del LSN, n=217) y los pacientes con función hepática normal (bilirrubina y AST ≤ LSN, n=1.388) en un análisis farmacocinético poblacional. La insuficiencia hepática se definió conforme a los criterios de disfunción hepática del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute [NCI]). Avelumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina entre 1,5 y 3 veces por encima del LSN) o insuficiencia hepática grave (bilirrubina > 3 veces por encima del LSN).

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas en monos Cynomolgus a los que se administraron dosis intravenosas de 20, 60 o 140 mg/kg una vez a la semana durante 1 mes y 3 meses, seguidos de un periodo de recuperación de 2 meses tras el periodo de administración de 3 meses. Se observaron manguitos perivasculares de células mononucleares en el cerebro y la médula espinal de los monos tratados con avelumab en dosis ≥ 20 mg/kg durante 3 meses. Aunque no hubo una relación dosis-respuesta clara, no se puede descartar que este hallazgo guardase relación con el tratamiento con avelumab. No se han realizado estudios de reproducción en animales con avelumab. Se cree que la vía PD-1/PD-L1 está implicada en el mantenimiento de la tolerancia al feto durante toda la gestación. En los modelos gestacionales murinos, el bloqueo de la señalización a través de PD-L1 ha mostrado perturbar la tolerancia al feto y generar un aumento de pérdidas fetales. Estos resultados indican un posible riesgo de que la administración de avelumab durante el embarazo cause daños fetales, incluyendo tasas aumentadas de aborto o de niños que nacen muertos. No se han realizado estudios para evaluar el potencial de carcinogenicidad o genotoxicidad de avelumab. No se han realizado estudios de fertilidad con avelumab. En los estudios toxicológicos a dosis repetidas de 1 mes y 3 meses de duración en monos, no se observaron efectos notables sobre los órganos reproductores femeninos. Muchos de los monos macho utilizados en estos estudios eran sexualmente inmaduros, por lo que no se pueden extraer conclusiones explícitas con respecto a los efectos sobre los órganos reproductores masculinos.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

Manitol, Ácido acético glacial, Polisorbato 20, Hidróxido de sodio, Agua para preparaciones inyectables

Menu  6.2 - Incompatibilidades de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

Menu  6.3 - Período de validez de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

Vial sin abrir:
2 años

Tras la apertura:
Desde el punto de vista microbiológico, una vez abierto, el medicamento se debe diluir y perfundir inmediatamente.

Tras la preparación de la perfusión:
Se ha demostrado la estabilidad fisicoquímica durante el uso para la solución diluida durante 24 horas de 20 ? a 25 ? y luz ambiental. Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método de dilución excluya el riesgo de contaminación microbiológica, la solución diluida debe perfundirse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del usuario.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

Conservar en nevera (entre 2 ? y 8 ?). No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección Periodo de validez.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de BAVENCIO Concentrado para sol. para perfusión 20 mg/ml

Bavencio es compatible con bolsas de perfusión de polietileno, polipropileno y etilvinilacetato, frascos de vidrio, equipos de perfusión de cloruro de polivinilo y filtros integrados con membranas de polietersulfona con un tamaño de poro de 0,2 micras.

Instrucciones de manipulación:
Se debe utilizar una técnica aséptica para la preparación de la solución para perfusión. El vial se debe inspeccionar visualmente en busca de partículas y cambios de color. Bavencio es una solución transparente de incolora a ligeramente amarilla. Si la solución está turbia, ha cambiado de color o contiene partículas, se debe desechar el vial. Se debe utilizar una bolsa de perfusión de tamaño adecuado (preferiblemente 250 ml) que contenga una solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) o una solución inyectable de cloruro de sodio de 4,5 mg/ml (0,45%). Se debe extraer el volumen necesario de Bavencio del (de los) vial(es) y transferirlo a la bolsa de perfusión. Todo vial parcialmente utilizado o vacío se debe desechar. La solución diluida se debe mezclar invirtiendo suavemente la bolsa con el fin de evitar la formación de espuma o un excesivo cizallamiento de la solución. Se debe inspeccionar la solución para garantizar que sea transparente, incolora y sin partículas visibles. La solución diluida debe utilizarse inmediatamente una vez preparada. No administre de forma conjunta otros medicamentos a través de la misma vía intravenosa. Administre la solución para perfusión utilizando un filtro integrado o accesorio de 0,2 micras estéril, apirógeno y de baja unión a proteínas, tal como se describe en la sección Posología y forma de administración. Tras la administración de Bavencio, la vía debe lavarse con una solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) o una solución inyectable de cloruro de sodio de 4,5 mg/ml (0,45%). No congelar ni agitar la solución diluida. Si se refrigera, antes de usarla se debe dejar que la solución diluida en las bolsas intravenosas alcance la temperatura ambiente.

Eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Países Bajos

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck S. L., María de Molina, 40, 28006 Madrid, España.

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Octubre 2019 La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN/DISPENSACIÓN, PRESENTACIÓN Y PRECIO

Medicamento sujeto a prescripción médica. Medicamento de Uso Hospitalariao. Medicamento financiado por el Sistema Nacional de Salud para la indicación de carcinoma de células de Merkel (CCM) metastásico. La indicación de carcinoma de células renales (CCR) avanzado se encuentra pendiente de la aprobación de precio y reembolso, y el precio podría ser revisado tras la inclusión de la indicación, en su caso, en la financiación pública.

Bavencio 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión, 1 vial: PVP: 969,37€, PVP (IVA): 1.008,14€. BAV-FTR04



Fuente: MERCK S.L..
Publicado por Vademecum: 06/11/2019